Implant de buprenorfină (Probuphine) și injectabil cu eliberare prelungită (Sublocade)

Număr: 0910

Politică

Aetna consideră că Probuphine (buprenorfină) implant pentru administrare subdermică este necesar din punct de vedere medical pentru tratamentul de întreținere a dependenței de opioide la persoanele care au obținut și au menținut o stabilitate clinică prelungită cu doze mici până la moderate ale unui produs transmucosal care conține buprenorfină (i.e., doze de cel mult 8 mg pe zi de Subutex (buprenorfină) sau Suboxone (buprenorfină și naloxonă) comprimate sublinguale sau echivalentul generic), atunci când Probuphine este utilizat ca parte a unui program de tratament complet care include consiliere și sprijin psihosocial.

Aetna consideră că implantul de buprenorfină este experimental și în curs de investigare pentru persoanele nou intrate în tratament și pentru persoanele care nu au obținut și nu au menținut o stabilitate clinică prelungită, în timp ce sunt menținute cu buprenorfină 8 mg pe zi sau mai puțin de Subutex sau Suboxone comprimate sublinguale sau echivalentul generic.

Aetna consideră că Sublocade (buprenorfină), injectabil o dată pe lună, este necesar din punct de vedere medical pentru tratamentul tulburării de consum de opioide (OUD) moderată până la severă la persoanele care au inițiat tratamentul cu un produs transmucosal care conține buprenorfină și care au urmat un tratament cu o doză stabilă de buprenorfină timp de cel puțin șapte zile, atunci când Sublocade este utilizat ca parte a unui program de tratament complet care include consiliere și sprijin psihosocial.

Aetna consideră că implantul de buprenorfină și injectabilul injectabil o dată pe lună sunt experimentale și în curs de investigare pentru toate celelalte indicații.

Context

Probuphine conține buprenorfină, un agonist parțial al opioidelor, și este aprobat de către U.S.S.U.A. Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul de întreținere a dependenței de opioide la pacienții care au obținut și au menținut o stabilitate clinică prelungită cu doze mici până la moderate de un produs transmucosal care conține buprenorfină. Implanturile Probuphine sunt disponibile sub formă de implanturi de etilenă și acetat de vinil care au o lungime de 26 mm și un diametru de 2,5 mm. Un implant probuphine conține 74,2 mg de buprenorfină și este indicat pentru tratamentul de întreținere a dependenței de opioide la pacienții care au obținut și au menținut o stabilitate clinică prelungită cu doze mici până la moderate ale unui produs transmucosal care conține buprenorfină (de exemplu, doze de maximum 8 mg pe zi de Subutex sau Suboxone comprimat sublingual sau echivalent generic). Patru implanturi de probuphine sunt inserate în partea superioară a brațului pentru un tratament de șase luni și sunt îndepărtate la sfârșitul perioadei de șase luni. Implanturile Probuphine nu sunt indicate pentru persoanele nou-intrate într-un program de tratament. Probuphine nu este, de asemenea, indicat pentru pacienții care nu au obținut o stabilitate clinică susținută prelungită în timp ce au fost menținuți cu 8 mg pe zi sau mai puțin de un comprimat sublingual Subutex sau Suboxone sau un echivalent generic (Braeburn Pharms, 2016).

În aprobarea FDA pentru implantul de probufină s-au specificat următoarele avertismente și precauții: pot apărea complicații grave în urma inserției și îndepărtării, se poate abuza de buprenorfină într-un mod similar cu alte opioide, au survenit depresie respiratorie și deces, în special în cazul administrării intravenoase, se așteaptă un sevraj neonatal de opioide secundar utilizării prelungite în timpul sarcinii, poate apărea insuficiență suprarenală, poate avea loc o expunere pediatrică neintenționată în cazul în care implantul iese în afară sau iese în afară, pot apărea simptome de sevraj în cazul întreruperii bruște și risc de hepatită. Este necesară supravegherea clinică a pacienților care utilizează implanturi de probufină, inclusiv examinarea locului de inserție la o săptămână după inserție și apoi nu mai puțin de o dată pe lună, inclusiv consiliere continuă și sprijin psihosocial. Trebuie remarcat faptul că inserția și îndepărtarea Probuphine este asociată cu riscul de migrare a implantului, de proeminență, de expulzare și de leziuni nervoase rezultate în urma procedurii și că Probuphine este disponibil numai prin intermediul unui program restricționat numit programul Probuphine REMS. Furnizorii trebuie să finalizeze un program de instruire în direct înainte de a prescrie Probuphine (Braeburn Pharms, 2016).

White et al. (2013) au efectuat un studiu deschis de 6 luni la 12 pacienți dependenți de heroină în trei centre de tratament din Australia. Scopul acestui studiu a fost de a evalua eficacitatea, siguranța și farmacocinetica a 2 sau 4 doze de Probuphine la pacienții care au fost schimbați de la administrarea zilnică sublinguală de probufrină. Dozajul a depins de buprenorfina de întreținere zilnică de bază de 8 sau 16 mg. Niciun subiect nu a fost retras, dar 1 pacient a fost pierdut de la urmărire după încheierea perioadei de studiu de 6 luni. Rezultatele au arătat că implanturile Probuphine au asigurat o administrare continuă în stare de echilibru pe toată perioada de 6 luni a studiului. În general, 66% dintre auto-raportările privind consumul de heroină au fost negative, 28% au indicat consumul de heroină, iar 6% au raportat consumul de alte opioide. Trei subiecți ai studiului din grupul cu 2 implanturi și 4 din grupul cu 4 implanturi au primit buprenorfină sublinguală ca medicament de salvare pentru sevraj pentru o medie de 4,8 +/- 5,1 zile dintr-un total de 168 +/- 4,6 zile de implant. Nu au apărut evenimente adverse grave sau decese pe parcursul studiului. Deși a fost un studiu la scară mică, aceste rezultate au încurajat continuarea cercetărilor privind utilizarea implanturilor de probufină.

Ling et al. (2011) au observat că Probuphine înlătură necesitatea dozării zilnice și asigură în mod fiabil un nivel susținut și constant în sânge pe parcursul celor șase luni de implantare. Aceștia au remarcat un studiu anterior al lui Ling et al, care a fost un studiu controlat cu placebo la 164 de pacienți, care a arătat o utilizare mai mică a opioidelor la pacienții cu Probuphrine decât la cei de control și o retenție mai bună. Aceștia au remarcat, de asemenea, că, deși la acel moment erau în curs de desfășurare studii de fază III pentru cererea de nou medicament de la FDA, au existat constatări semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește procentajele de probe de urină care au fost testate negativ pentru consumul de opioide pe parcursul celor 24 de săptămâni de studiu (p<,0001).

Rosenthal et al. (2016) au indicat că eficacitatea tratamentului cu buprenorfină al dependenței de opioide este limitată de aderența suboptimală la medicație, de abuz și de deturnare. Autorii au efectuat un studiu pentru a determina dacă implanturile de buprenorfină cu durata de 6 luni sunt noninferioare buprenorfinei sublinguale zilnice ca tratament de întreținere pentru pacienții dependenți de opioide cu abstinență stabilă, care a fost conceput ca un studiu ambulatoriu, randomizat, controlat activ, controlat activ, cu durata de 24 de săptămâni, dublu-orb, dublu-dumic. Participanții au fost randomizați pentru a primi buprenorfină sublinguală plus 4 implanturi placebo sau placebo sublingual plus patru implanturi de clorhidrat de buprenorfină de 80 mg (eficacitate preconizată, 24 de săptămâni). Pacienților ambulatorii li s-a prescris buprenorfină sublinguală zilnică timp de 6 luni sau mai mult, au fost abstinenți în timp ce au luat 8 mg/zi sau mai puțin de buprenorfină sublinguală timp de 90 zile sau mai mult și au fost stabiliți ca fiind stabili din punct de vedere clinic de către medicul lor. Studiul a inclus 177 de participanți (vârsta medie, 39 de ani; 40,9% femei), dintre care 90 au fost randomizați la buprenorfină sublinguală cu implanturi placebo și 87 la implanturi de buprenorfină cu placebo sublingual. Pe parcursul celor 6 luni ale studiului, 72 din 84 (85,7%) care au primit implanturi de buprenorfină și 64 din 89 (71,9%) care au primit buprenorfină sublinguală au menținut abstinența de opioide (raport de risc, 13,8; IC 95%, 0,018-0,258; P = 0,03). Evenimentele adverse nelegate de implant și legate de implant au apărut la 48,3 % și 23 % din grupul cu implant de buprenorfină și, respectiv, la 52,8 % și 13,5 % dintre participanții din grupul cu buprenorfină sublinguală. Anchetatorii au concluzionat că, în rândul adulților cu dependență de opioide care mențin abstinența cu o doză stabilă de buprenorfină sublinguală, utilizarea implanturilor de buprenorfină în comparație cu continuarea tratamentului cu buprenorfină sublinguală nu a dus la o probabilitate inferioară de a rămâne un respondent. Cu toate acestea, cercetătorii au remarcat, de asemenea, că populația studiată a avut o rată de răspuns excepțional de mare în grupul de control și sunt necesare studii suplimentare la populații mai largi pentru a evalua eficacitatea în alte contexte.
Sublocade este un produs combinat medicament-dispozitiv care utilizează buprenorfină și sistemul de administrare Atrigel într-o seringă preumplută. Acesta este injectat de către un profesionist din domeniul sănătății subcutanat sub formă de soluție, iar sistemul de administrare formează un depozit solid, sau depozit, care conține buprenorfină. După formarea inițială a depozitului, buprenorfina este eliberată prin biodegradarea depozitului. În studiile clinice, Sublocade a furnizat niveluri plasmatice terapeutice susținute de buprenorfină pe parcursul intervalului de administrare de o lună.

Siguranța și eficacitatea Sublocade au fost evaluate în două studii clinice (un studiu de fază 3 dublu-orb de eficacitate și siguranță (13-0001, NCT02357901) și un studiu de blocare a opioidelor (13-0002, NCT02044094) la adulți cu diagnostic de tulburare de consum de opioide (OUD) moderată până la severă care au început tratamentul cu buprenorfină/naloxonă sublinguală sub formă de film (absorbit sub limbă). Odată ce doza a fost stabilită ca fiind stabilă, pacienților li s-a administrat Sublocade prin injectare. Răspunsul la tratamentele asistate de medicație a fost măsurat prin depistarea drogurilor în urină și prin auto-raportarea consumului ilicit de opioide în timpul perioadei de tratament de șase luni. Rezultatele au indicat că pacienții tratați cu Sublocade au avut mai multe săptămâni fără teste de urină pozitive sau auto-raportări ale consumului de opioide și o proporție mai mare de pacienți nu au avut nicio dovadă de consum ilicit de opioide pe parcursul perioadei de tratament, comparativ cu grupul placebo.

În studiul 13-0002, NCT02044094, a fost evaluată blocarea opioidelor blocarea efectelor subiective ale opioidelor, PK și siguranța injecțiilor SC de SUBLOCADE la 39 de subiecți cu OUD (care nu căutau tratament). Efectul maxim (Emax) al efectului de vârf (Emax) al scalei analogice vizuale (VAS) „Drug Liking”, măsurat după provocarea cu injecții IM. de 6 mg și 18 mg de hidromorfonă (HM) nu a fost inferior (adică s-a demonstrat că nu este substanțial mai plăcut) în comparație cu Emax al VAS „Drug Liking”, măsurat după provocarea cu placebo (în săptămânile 1 până la 4 după prima injecție de 300 mg SUBLOCADE). Marja de noninferioritate (NI), cea mai mare diferență permisă pentru ca SVA de 6 sau 18 mg HM să depășească SVA placebo (SVA maximă înregistrată după injecția IM de 0 mg HM) înainte de a fi considerată semnificativă, a fost stabilită la 20. Pe baza comparației cu răspunsul istoric la agoniștii opioizi la subiecții deblocați, s-a considerat că o diferență mai mică de 20 de puncte (pe o scară unipolară) între răspunsul maxim mediu la hidromorfonă și răspunsul maxim mediu la placebo pentru aceeași provocare indică un blocaj cvasi-complet. Toate cele 12 săptămâni ale perioadei de tratament au demonstrat blocaj atât pentru 6 mg, cât și pentru 18 mg în urma injecțiilor SUBLOCADE. Cu toate acestea, pot fi observate variații mari în măsurătorile izolate de la subiecți individuali. Pentru comparație, dozele de stabilizare de buprenorfină SL din Săptămâna 0 nu au reușit să asigure un blocaj complet la 18 mg de HM. Blocajul complet a continuat pe parcursul celor 8 săptămâni de observație care au urmat celei de-a doua injecții cu SUBLOCADE.

În Studiul 13-0001, NCT02357901, eficacitatea SUBLOCADE pentru tratamentul tulburărilor legate de consumul de opioide a fost evaluată într-un studiu de fază 3, de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, la pacienții care solicită tratament și care îndeplinesc criteriile DSM-5 pentru tulburări moderate sau severe legate de consumul de opioide. Pacienții au fost randomizați la unul dintre următoarele regimuri de dozare: 6 doze de 300 mg o dată pe lună, 2 doze de 300 mg o dată pe lună urmate de 4 doze de 100 mg o dată pe lună, sau 6 injecții SC o dată pe lună de placebo. Toate dozele au fost administrate de un medic sau de o persoană desemnată în mod corespunzător și au fost separate de 28 ± 2 zile. În plus față de medicația studiată, toți subiecții au primit sprijin psihosocial ghidat manual cel puțin o dată pe săptămână (Consiliere antidrog individuală = IDC). Înainte de prima doză, tratamentul a fost inițiat cu SUBOXONE® (buprenorfină/naloxonă) film sublingual (SUBOXONE SL Film); dozele au fost ajustate de la 8/2 mg la 24/6 mg pe zi pe o perioadă de 7-14 zile. Pacienții au fost repartizați aleatoriu la SUBLOCADE injectabil sau la placebo după ce pofta și simptomele de sevraj au fost controlate clinic. După randomizare, dozarea suplimentară cu SUBOXONE SL Film nu a fost permisă în timpul studiului. Eficacitatea a fost evaluată pe parcursul săptămânilor 5 până la 24, pe baza testelor săptămânale de depistare a drogurilor în urină, combinate cu consumul de opioide ilicite auto-raportate. O „perioadă de grație” a fost aplicată în Săptămânile 1 până la 4 pentru a permite pacienților să se stabilizeze în tratament. În timpul acestei perioade, consumul de opioide, dacă a avut loc, nu a fost luat în considerare în analiză. Probele lipsă de depistare a drogurilor în urină și/sau autodenunțurile din Săptămânile 5-24 au fost socotite ca fiind pozitive pentru opioide ilicite.

Un total de 504 pacienți au fost randomizați 4:4:1:1:1 . Pe baza funcției de distribuție cumulativă (CDF) a procentului de probe de urină negative pentru opioide ilicite combinate cu autodenunțuri negative pentru consumul de opioide ilicite colectate din Săptămâna 5 până în Săptămâna 24, indiferent de doză, SUBLOCADE a fost superior grupului placebo cu semnificație statistică. Proporția de pacienți care au obținut succesul tratamentului (definit ca pacienți cu ≥80% săptămâni fără opioide) a fost semnificativ statistic mai mare în ambele grupuri care au primit SUBLOCADE comparativ cu grupul placebo (28,4% , 29,1% , 2% ).

Cele mai frecvente reacții adverse la tratamentul cu Sublocade includ constipație, greață, vărsături, cefalee, somnolență, durere la locul de injectare, prurit la locul de injectare și teste anormale ale funcției hepatice. Siguranța și eficacitatea Sublocade nu au fost stabilite la copii sau adolescenți cu vârsta mai mică de 17 ani. Studiile clinice cu Sublocade nu au inclus participanți cu vârsta de peste 65 de ani. Sublocade are o avertizare casetată care include riscurile autoadministrării intravenoase. În cazul în care produsul ar fi administrat intravenos și nu subcutanat, masa solidă ar putea provoca ocluzie, leziuni tisulare sau embolie, ceea ce poate duce la deces. Sublocade trebuie să fie prescris și eliberat ca parte a unei strategii de evaluare și reducere a riscurilor (REMS) pentru a se asigura că produsul nu este distribuit direct pacienților. Sublocade va fi furnizat HCP prin intermediul unui program restricționat, administrat doar de HCP într-un cadru de îngrijire a sănătății, și va necesita ca cadrele medicale și farmaciile care distribuie Sublocade să completeze un formular de înscriere care să ateste că dispun de proceduri pentru a se asigura că Sublocade este distribuit doar HCP și nu direct pacienților.

FDA solicită studii postcomercializare pentru a evalua ce pacienți ar beneficia de un regim de dozare mai mare, pentru a determina dacă Sublocade poate fi inițiat în siguranță fără o perioadă de stabilizare a dozei de buprenorfină sublinguală, pentru a evalua fezabilitatea administrării Sublocade la un interval interdoze mai mare decât o dată pe lună și pentru a determina un proces de tranziție a pacienților cu stabilitate pe termen lung la o doză de buprenorfină transmucosală la o doză lunară de Sublocade fără utilizarea unei doze mai mari pentru primele două luni de tratament (doză de încărcare).

Rosenthal (2019) a afirmat că formulările de buprenorfină cu eliberare prelungită pentru tratamentul OUD oferă avantaje semnificative față de căile tradiționale de administrare sublinguală și bucală. Avantajele comparative pentru tratamentul pacientului individual includ o farmacocinetică mai consecventă și o gamă previzibilă de niveluri plasmatice; o expunere prelungită la tratamentul în stare de echilibru, cu scăderea riscului de recidivă și de supradozaj de opioide; eliminarea controlului direct al pacientului care reduce lipsa de aderență; și un interval mai larg pe parcursul căruia se poate face o punte de siguranță pentru continuarea tratamentului. Avantajele la nivelul populației includ reducerea riscului de deturnare și de expunere accidentală și otrăvire; de asemenea, deoarece tratamentul cu buprenorfină reduce mortalitatea din toate cauzele și mortalitatea prin supradozaj, îmbunătățirea duratei de expunere la tratamentul cu buprenorfină poate reduce tranzițiile de la utilizarea analgezicelor eliberate pe bază de prescripție medicală la utilizarea opioidelor ilicite.

Chappuy și colaboratorii (2020) au observat că buprenorfina și metadona sunt cele 2 tratamente agoniste opioide principale aprobate pentru OUD. Buprenorfina este un agonist parțial al receptorilor opioizi mu, care până în prezent a fost doar disponibil prin formă sublinguală. În practică, utilizarea buprenorfinei este mai ușoară decât cea a metadonei și induce riscuri reduse de supradozaj. Cu toate acestea, buprenorfina sublinguală expune, de asemenea, la riscuri (de exemplu, sevraj, utilizare abuzivă) și constrângeri (de exemplu, aportul zilnic). Trei noi formulări galenice de buprenorfină cu eliberare prelungită (PRB) sunt în curs de comercializare și ar trebui să permită unele îmbunătățiri în ceea ce privește confortul și siguranța pacienților. Acești cercetători au descris principalele caracteristici tehnice, datele de siguranță și eficacitate ale acestor PRB, precum și așteptările și preocupările pacienților și ale profesioniștilor, utilizând date din literatura științifică și din textele de reglementare. PRB constau din 1 implant subcutanat și 2 depozite de injecție subcutanată. Sixmo/Probuphine este un implant cu o durată de 6 luni, care trebuie plasat și îndepărtat chirurgical și este aprobat pentru subiecții tratați anterior cu o doză zilnică maximă de 8 mg de buprenorfină sublinguală și poate fi utilizat numai pentru 2 perioade succesive de 6 luni înainte ca subiectul să trebuiască să treacă din nou la forma sublinguală. Sublocade este o formulă de depozit cu o durată de 1 lună, care este indicată în cazul trecerii de la buprenorfina sublinguală și care propune doar 2 scheme de dozare, și anume 100-mg și 300-mg lunar. Buvidal/Brixadi este o formulare depot cu durata de 1 săptămână sau 1 lună, cu doze multiple, care poate fi utilizată în inițiere sau în comutare de la formulările sublinguale. În timp ce utilizatorii de opiacee au raportat unele preocupări legate de un risc de utilizare coercitivă a formelor de buprenorfină cu durată lungă de acțiune, atât utilizatorii, cât și profesioniștii au considerat că aceste noi specialități ar putea fi deosebit de apreciate în special la pacienții stabilizați, deranjați de administrarea zilnică a tratamentelor, sau în situații specifice cu risc de renunțare la tratament (de exemplu, după externarea din spital sau eliberarea din închisoare).

Politica de mai sus se bazează pe următoarele referințe: