În 1276 Tommasa, unica fiică a lui Gualtieri, conte de Palearia, Manoppello și alte castele, s-a căsătorit cu Subiaco conte de Teate. Singura lor fiică, Maria, s-a căsătorit cu Napoleone Orsini în 1340 și i-a adus toate posesiunile și titlurile mamei sale. Napoleone Orsini a dobândit în felul său mari teritorii în Abruzzo și a ajuns să fie cunoscut ca și conte de Manoppello, San Valentino și Palearia. Din acel moment, familia Orsini a avut o mare importanță în istoria regiunii Abruzzo.
În 1405, Orsini a pierdut Manoppello, Turri, Letto, Casale in Contrada, Roccamorice și Manerio, Aceste feude au fost vândute la Chieti. În anul următor au pierdut și Guardiagrele. Apoi a început o perioadă de lupte și au reușit să își restabilească stăpânirea asupra Manoppello.În 1438 Niccolò Orsini (al lui Pier Giovanni Paolo, fiul lui Napoleone al III-lea Orsini) era stăpânul Manoppello.În 1450 Orso Orsini, ultimul frate în viață al lui Giovan Paolo, era stăpânul Manoppello, și a primit de la regele Alfonso d’Aragona și Valle Siciliana și San Valentino.Marele comitat de Manoppello includea la acea vreme și Rocca Montepiano, Pretoro, Fara Filiorum Petri, Rapino.
În a doua jumătate a secolului al XV-lea, Orsini au fost considerați rebeli și privați de fiefurile lor care au fost transferate oficial orașului Chieti în 1470. Pardo Orsini a putut reintra în posesia fiefurilor sale, dar acestea au fost în cele din urmă pierdute din nou atunci când Carol al VIII-lea a coborât în Italia în 1495. El a rămas doar cu Valle Siciliana și câteva fiefuri minore.
În 1523 a renunțat și el în cele din urmă la Valle Siciliana și a devenit un susținător al lui Francisc I al Franței, în lupta acestui din urmă rege cu împăratul Carol al V-lea. În 1527 Manoppello, pentru o vreme din nou sub conducerea Orsini, a revenit în mâinile rivalilor lor, familia Colonnas. Orsinis au rămas cu Guardiagrele și alte câteva fiefuri. Camillo Pardo Orsini s-a retras în viața privată la Roma, unde a murit la 27 martie 1553. Linia Orsini de Manoppello și Valle Siciliana s-a stins odată cu moartea sa.