Modeluri animale
HIV-1 poate fi transmis la cimpanzei590,591 și la macacii cu coadă de porc (Macaca nemestrina), dar niciunul dintre aceste modele nu poate reproduce patologia SIDA la om. De asemenea, HIV-1 se poate replica la șoareci transgenici imunodeficienți cărora li s-au grefat țesuturi limfoide fetale umane (șoareci „SCID-hu”) sau cu leucocite din sângele periferic uman adult (șoareci „hu-PBL-SCID”)592 sau la șoareci imunodeficienți umanizați cărora li s-au transplantat celule stem hematopoietice din sângele cordonului uman593.-595 Mai recent, șoarecii umanizați au fost folosiți pentru a studia eficacitatea bNAb-urilor administrate prin vectori în prevenirea infecției cu HIV.596,597
SIVmac este ușor de transmis și provoacă cu ușurință SIDA la macacii rhesus, în special la cei din India.598,599 Într-adevăr, infecția maimuțelor macac cu SIVmac recapitulează efectele patogene ale HIV-1 la om și oferă cel mai fiabil model animal pentru testarea terapiilor antivirale și a vaccinurilor candidate împotriva HIV-1 disponibile în prezent.600-603 Ca și în cazul HIV-1, primele ținte celulare pentru SIV sunt celulele T cu memorie CD4+ CCR-5+ din țesutul limfoid al tractului genital și din GALT, care are caracteristici anatomice și funcționale unice care îl transformă într-un rezervor major pentru sechestrarea, persistența și replicarea continuă a virusului.227 Procentul de celule T CD4+ din lamina proprie a intestinului macacilor infectați cu SIV a scăzut dramatic de la 67% la animalele neinfectate la 6% la 21 de zile după infectare.189,604-609 Transmiterea mucusală a HIV poate fi, de asemenea, modelată în sistemul SIV-rhesus macaque, inclusiv transmiterea virusului asociată cu celulele.610-612
Carcurile virale plasmatice la vârful infecției primare cu SIV și la punctul de declanșare în timpul infecției cronice cu SIV la macaci sunt paralele cu cele observate la oamenii infectați cu HIV-1.611 Unele animale mențin încărcături virale ridicate și progresează rapid spre SIDA, ca și cei care progresează rapid la om, în timp ce altele conțin viremia în mod spontan și progresează lent spre boală, ca și cei care nu progresează pe termen lung la om infectați cu HIV-1 sau cei care mențin încărcături virale abia detectabile fără tratament, cum ar fi cei care controlează boala la om.613 Au fost identificate mai multe haplotipuri MHC clasa I la maimuțe, cum ar fi Mamu-A*01, Mamu-B*08 și Mamu-B*17, care se corelează cu controlul de elită al încărcăturilor virale și cu rezistența relativă a animalelor la progresia către SIDA indusă de SIV,614,615 așa cum s-a observat la oameni cu haplotipurile HLA-B*27, HLA-B*57 sau HLA B*58, la controlorii HIV și la controlorii de elită.452,616-622
Există, totuși, doar un număr limitat de izolate SIV care pot fi utilizate pentru a testa protecția între tulpini virale diverse din punct de vedere genetic, un obstacol major pentru orice test pe teren al unui vaccin HIV. De asemenea, din cauza unei diferențe complete între antigenitatea SIV și HIV-1 Env, modelul SIV/macazul nu permite evaluarea rolului anticorpilor neutralizanți specifici HIV în protecția indusă de vaccin623. Pentru a atenua această dificultate, au fost create virusuri SIV/HIV chimerice SIV/HIV competente pentru replicare, denumite SHIV, care combină genele env-tat și rev de la HIV-1 cu genele gag-pol-vif și nef de la SIVmaca și care se replică la titruri ridicate la maimuțele cynomolgus și rhesus.624,625 Trecerile în serie ale acestor virusuri hibride la maimuțe pot duce la apariția unor tulpini SHIV patogene stabile, capabile să inducă depleția celulelor T CD4+ și SIDA la animale, cum ar fi SHIV89.6P, un virus X4626,627 sau SHIVSF162P3, un virus R5628. S-a constatat că transmisibilitatea relativă a unui SHIV din clada C R5 (SHIV-1157ipd3N4) prin diferite căi mucoase este paralelă cu riscul relativ de transmitere sexuală la om, provocarea rectală necesitând cel mai puțin virus, urmată de calea vaginală și apoi de cea orală,629 așa cum s-a observat la om.630-633
În consecință, modelul SHIV/mască este utilizat pe scară largă pentru testarea preclinică a vaccinurilor HIV candidate. Cu toate acestea, în mod paradoxal, SHIV X4 foarte virulenți, cum ar fi SHIV89.6P, sunt relativ ușor de controlat prin vaccinare, ceea ce pune sub semnul îndoielii validitatea lor ca model pentru eficacitatea vaccinului HIV, în special atunci când punctul final este controlul infecției.226,602,623,634
Modelurile de maimuță suferă din cauza faptului că, de obicei, se utilizează o doză foarte mare de virus pentru a provoca animalele în experimentele privind eficacitatea protecției vaccinale, astfel încât să se obțină o absorbție de 100% a virusului în grupul placebo după o singură expunere. Aceste doze sunt mai mari decât cantitatea de virus din expunerile naturale la om.635,636 Dificultatea a fost eliminată prin utilizarea provocărilor repetate cu doze mici la nivelul mucoaselor, după ce s-a demonstrat că provocările cu doze mici de SIV (10-50 TCID50 ) au dus la aceeași cinetică virală și imunologică a infecției ca o provocare cu doze mari.637 Mai recent, s-a demonstrat că protecția la macaci cu candidați analogi unui vaccin HIV evaluat în studiile clinice depinde de doza de SIV la expunerea la provocare.638
O singură variabilă în domeniul vaccinului HIV legată de utilizarea modelelor SIV și SHIV care ar beneficia de standardizare este definiția „protecției” în contextul studiilor de vaccinare și provocare. Deși este clar că prevenirea completă a infecției este sinonimă cu protecția, este mai puțin clar atunci când măsurarea eficacității protecției este suprimarea încărcăturii virale sau reducerea riscului de achiziție per-expunere în urma provocărilor virale repetitive.639 O altă limitare a modelelor de maimuțe provine din numărul de obicei scăzut de animale care pot fi utilizate în experimentele cu vaccinuri, ale căror rezultate, prin urmare, nu au adesea o semnificație statistică suficientă.
.