Navelbină

Atenționări

Inclus ca parte a secțiunii PRECAUȚII.

PRECAUȚII

Mielosupresie

Mielosupresia, manifestată prin neutropenie, anemie și trombocitopenie, apare la pacienții cărora li se administrează NAVELBINE ca agent unic și în asociere cu cisplatin . Neutropenia este toxicitatea majoră care limitează doza cu NAVELBINE. Neutropenia de gradul 3-4 a apărut la 53% dintre pacienții tratați cu NAVELBINE la 30 mg/m² pe săptămână. Ajustarea dozei din cauza mielosupresiei a apărut la 51% dintre pacienți (Studiul 2). În studiile clinice cu NAVELBINE administrat la 30 mg/m² pe săptămână, neutropenia a dus la spitalizări pentru pirexie și/sau sepsis la 8% dintre pacienți. Decesul din cauza sepsisului a survenit la 1% dintre pacienți. Nadirurile de neutropenie apar între 7 și 10 zile după administrare, recuperarea numărului de neutropenii având loc, de obicei, în următoarele 7 până la 14 zile.

Supravegheați hemogramele complete înainte de fiecare doză de NAVELBINE. Nu administrați NAVELBINE la pacienții cu un număr de neutrofile <1.000 celule/mm³. Ajustarea dozei de NAVELBINE trebuie să se bazeze pe numărul neutrofilelor obținute în ziua tratamentului.

Toxicitate hepatică

Leziunile hepatice induse de medicament, manifestate prin creșterea aspartat aminotransferazei (AST) și a bilirubinei, apar la pacienții care primesc NAVELBINE ca agent unic și în asociere cu agenți citotoxici. Evaluați funcția hepatică înainte de inițierea tratamentului cu NAVELBINE și periodic în timpul tratamentului. Reduceți doza de NAVELBINE pentru pacienții care prezintă creșteri ale bilirubinei totale > de 2 ori limita superioară a limitei normale .

Constipație severă și obstrucție intestinală

La pacienții care primesc NAVELBINE apar ileus paralitic sever și fatal, constipație, obstrucție intestinală, necroză și perforație. Instituiți un regim intestinal profilactic pentru a atenua potențiala constipație, obstrucție intestinală și/sau ileus paralitic, luând în considerare un aport adecvat de fibre alimentare, hidratarea și utilizarea de rutină a unor agenți de înmuiere a scaunelor.

Extravazarea și lezarea țesuturilor

Extravazarea NAVELBINE poate duce la iritații severe, necroză locală a țesuturilor și/sau tromboflebită. Dacă apar semne sau simptome de extravazare, întrerupeți imediat administrarea de NAVELBINE și instituiți procedurile de management recomandate .

Toxicitate neurologică

La pacienții cărora li se administrează NAVELBINE apar neuropatii senzoriale și motorii, inclusiv neuropatii severe. Monitorizați pacienții pentru semne și simptome noi sau înrăutățirea semnelor și simptomelor de neuropatie, cum ar fi parestezii, hiperestezie, hiporeflexie și slăbiciune musculară în timpul tratamentului cu NAVELBINE. Întrerupeți administrarea NAVELBINE în cazul neuropatiei CTCAE de gradul 2 sau mai mare .

Toxicitate pulmonară și insuficiență respiratorie

Toxicitatea pulmonară, inclusiv bronhospasm acut sever, pneumonită interstițială, sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS) apar la pacienții care primesc NAVELBINE. Pneumonita interstițială și SDRA au inclus decese. Timpul mediu de apariție a pneumonitei interstițiale și a SDRA după administrarea de vinorelbină a fost de o săptămână (intervalul 3-8 zile) . Întrerupeți NAVELBINE la pacienții care prezintă dispnee inexplicabilă sau care au orice dovadă de toxicitate pulmonară. Întrerupeți definitiv NAVELBINE în cazul pneumonitei interstițiale sau SDRA confirmate.

Toxicitate embrio-fetală

Pe baza rezultatelor studiilor la animale și a mecanismului său de acțiune, NAVELBINE poate provoca leziuni fetale atunci când este administrat la o femeie gravidă. În studiile de reproducere pe animale la șoareci și iepuri, s-a observat toxicitate embrionară și fetală la administrarea de vinorelbină la doze de aproximativ 0,33 și, respectiv, 0,18 ori mai mari decât doza terapeutică la om.

Avizați femeile gravide cu privire la riscul potențial pentru făt. Sfătuiți femeile cu potențial reproductiv să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu NAVELBINE și timp de 6 luni după ultima doză. Sfătuiți bărbații cu partenere de sex feminin cu potențial reproductiv să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu NAVELBINE și timp de 3 luni după ultima doză.

Toxicologie neclinică

Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilității

Nu a fost studiat potențialul carcinogen al NAVELBINE. S-a demonstrat că vinorelbina afectează numărul de cromozomi și posibil structura cromozomilor in vivo (poliploidie în celulele de măduvă osoasă de la hamsteri chinezi și un test de micronucleu pozitiv la șoareci). Nu a fost mutagena în testul Ames și a dat rezultate neconcludente în testul TK Locus pentru limfomul de șoarece.

Vinorelbina nu a afectat fertilitatea într-o măsură semnificativă din punct de vedere statistic atunci când a fost administrată la șobolani fie după un program o dată pe săptămână (9 mg/m², aproximativ o treime din doza umană), fie după un program de zile alternative (4,2 mg/m², aproximativ de 0,14 ori doza recomandată la om) înainte și în timpul împerecherii. La șobolanii masculi, administrarea de vinorelbină de două ori pe săptămână, timp de 13 sau 26 de săptămâni, la doze de 2,1 și 7,2 mg/m² (aproximativ de 0,07 și, respectiv, 0,24 ori doza recomandată la om), a dus la scăderea spermatogenezei și a secreției de prostată/vezicule seminale.

Utilizare la populații specifice

Femeie

Rezumat al riscurilor

Pe baza rezultatelor studiilor la animale și a mecanismului său de acțiune , NAVELBINE poate provoca leziuni fetale atunci când este administrat la o femeie gravidă. Datele disponibile la om sunt insuficiente pentru a informa cu privire la riscul asociat medicamentului de malformații congenitale majore, avort spontan sau rezultate adverse materne sau fetale. În studiile de reproducere pe animale la șoareci și iepuri, s-a observat toxicitate embrionară și fetală la administrarea de vinorelbină la doze de aproximativ 0,33 și, respectiv, 0,18 ori mai mari decât doza terapeutică umană (vezi Date). A se informa femeile gravide cu privire la riscul potențial pentru făt.

În populația generală din SUA, riscul de fond estimat al malformațiilor congenitale majore și al avortului spontan în cazul sarcinilor recunoscute clinic este de 2 până la 4% și, respectiv, de 15 până la 20%.

Date

Date la animale

Într-un studiu de dezvoltare embrio-fetală la șoarece, administrarea unei doze unice de vinorelbină la un nivel de doză de 9 mg/m² sau mai mare (aproximativ de 0,33 ori doza recomandată la om pe baza suprafeței corporale) a fost embriotoxică și fetotoxică. Vinorelbina a fost embriotoxică și fetotoxică la iepuroaicele gestante atunci când a fost administrată la fiecare 6 zile în timpul perioadei de organogeneză la doze de 5,5 mg/m² (aproximativ 0,18 ori doza umană recomandată pe baza suprafeței corporale) sau mai mari. La doze care nu au provocat toxicitate maternă la niciuna dintre specii, administrarea de vinorelbină a dus la reducerea greutății fetale și la întârzierea osificării.

Lactație

Rezumat al riscurilor

Nu există date privind prezența vinorelbinei în laptele uman sau efectele sale asupra sugarului alăptat sau asupra producției de lapte. Din cauza potențialului de reacții adverse grave ale vinorelbinei la sugarii alăptați, sfătuiți femeile să nu alăpteze în timpul tratamentului cu NAVELBINE și timp de 9 zile după ultima doză.

Femei și bărbați cu potențial reproductiv

Testarea sarcinii

Verificați starea de graviditate la femeile cu potențial reproductiv înainte de inițierea tratamentului cu NAVELBINE .

Contracepție

Femei

NAVELBINE poate provoca leziuni fetale atunci când este administrat la femeile gravide . Sfătuiți pacienții de sex feminin cu potențial reproductiv să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu NAVELBINE și timp de 6 luni după ultima doză.

Bărbați

NAVELBINE poate afecta spermatozoizii . Sfătuiți-i pe bărbații cu partenere sexuale de sex feminin cu potențial reproductiv să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu NAVELBINE și timp de 3 luni după ultima doză.

Infertilitate

Bărbați

Bazat pe rezultatele obținute la animale, NAVELBINE poate afecta fertilitatea la bărbați .

Utilizare pediatrică

Siguranța și eficacitatea NAVELBINE la pacienții pediatrici nu au fost stabilite.

Au fost evaluate rezultatele unui studiu cu un singur braț al NAVELBINE administrat la doza de 33,75 mg/m² (pentru 35 de pacienți) sau la doza de 30 mg/m² (pentru 11 pacienți) în fiecare săptămână timp de 6 săptămâni, urmată de 2 săptămâni de repaus (cure de 8 săptămâni). Au fost înrolați 46 de pacienți cu vârste cuprinse între 1 și 25 de ani (mediana 11 ani) cu tumori maligne solide recurente, inclusiv rabdomiosarcom sau sarcom nediferențiat (N=21 de pacienți), neuroblastom (N= 4 pacienți) și tumori ale sistemului nervos central (SNC) (N=21 de pacienți). Cele mai semnificative reacții adverse hematologice de gradul 3 sau 4 au fost neutropenia (70%) și anemia (33%). Cele mai semnificative reacții adverse non-hematologice de gradul 3 sau 4 au fost neuropatia motorie (15%) sau craniană (13%), hipoxia (13%) și dispneea (11%). Răspunsul tumoral obiectiv a fost observat la 2 din 21 de pacienți cu rabdomiosarcom sau sarcom nediferențiat. Nu a fost observat niciun răspuns tumoral obiectiv la pacienții cu tumori ale SNC (N=21) sau neuroblastom (N=4).

Utilizare geriatrică

Din numărul de 769 de pacienți care au primit NAVELBINE ca agent unic și în asociere cu cisplatin în studiile 1, 2 și 3, 247 de pacienți au avut vârsta de 65 de ani sau mai mult. Nu au fost observate diferențe generale în ceea ce privește siguranța, eficacitatea și parametrii farmacocinetici între acești pacienți și pacienții mai tineri .

Insuficiență hepatică

Nu a fost evaluată influența insuficienței hepatice asupra farmacocineticii NAVELBINE, dar ficatul joacă un rol important în metabolismul NAVELBINE. AST crescută apare la >60% dintre pacienții cărora li se administrează NAVELBINE ca agent unic (6% grad 3-4). Prin urmare, manifestați prudență la pacienții cu insuficiență hepatică. Reduceți doza de NAVELBINE la pacienții cu concentrații serice crescute de bilirubină totală .

.