OMIM Entry – # 122000 – DISTROFIE CORNEALĂ, POLIMORFĂ POSTERIOARĂ, 1; PPCD1

TEXT

Se folosește un semn de număr (#) cu această intrare datorită dovezilor că distrofia corneală polimorfă posterioară-1 (PPCD1) este cauzată de mutația heterozigotă în promotorul genei OVOL2 (616441) de pe cromozomul 20p11.

Distrofia corneană polimorfă posterioară (PPCD) este o tulburare rară care implică metaplazia și creșterea excesivă a celulelor endoteliale corneene (Krafchak et al., 2005). La pacienții cu PPCD, aceste celule se manifestă printr-o morfologie epitelială și un model de expresie genetică, produc o membrană bazală aberantă și, uneori, se răspândesc peste iris și structurile din apropiere într-un mod care crește riscul de glaucom. Simptomele pot varia de la foarte agresive la asimptomatice și neprogresive, chiar și în cadrul aceleiași familii. Vârsta de diagnosticare este, cel mai adesea, în al doilea sau al treilea deceniu de viață.

Clinic, PPCD se caracterizează prin vezicule, benzi și opacități polimorfe la nivelul membranei Descemet și al endoteliului cornean. Pot apărea, de asemenea, aderențe periferice ale irisului anterior, atrofie a irisului, ectropion pupilar și corectopie. Ocazional, un handicap vizual sever rezultă din glaucomul secundar sau din edemul cornean. La examinarea ultrastructurală, celulele endoteliale corneene prezintă transformări de tip fibroblastic și epitelial (rezumat de Liskova et al., 2012).

Heterogenitatea genetică a distrofiei corneenei polimorfe posterioare

Alte forme de PPCD includ PPCD2 (609140), cauzată de o mutație în gena COL8A2 (120252) pe cromozomul 1p34.3; PPCD3 (609141), cauzată de o mutație în gena ZEB1 (189909) pe cromozomul 10p; și PPCD4 (618031), cauzată de o mutație în gena GRHL2 (608576) pe cromozomul 8q22.

Această afecțiune a fost descrisă pentru prima dată de Koeppe (1916) sub numele de keratitis bullosa interna, o denumire descriptivă adecvată. Schlichting (1941) a observat depresiuni, vezicule și opacitate polimorfă în membrana Descemet, cu opacitate în straturile cele mai profunde ale stromei, la tată și la fiica de 4 ani. Theodore (1939) a raportat membri afectați în 3 generații. McGee și Falls (1953) au raportat o familie.

Maumenee (1960) a examinat 6 membri afectați de-a lungul a 3 generații dintr-o familie cu distrofie endotelială corneană care fusese raportată anterior de Walsh (1957).

Rubenstein și Silverman (1968) au observat o mamă și 2 copii afectați. Mama și 1 copil prezentau ruptură a membranei Descemet, iar mama avea glaucom.

Pearce et al. (1969) au raportat o familie britanică de 5 generații în care 39 de persoane aveau distrofie corneală endotelială congenitală. O distorsiune a raportului de segregare a fost observată la descendenții femelelor afectate, cu un exces de femele afectate și un deficit de masculi afectați. Nu a putut fi găsită nicio explicație biologică și s-a concluzionat că raportul distorsionat al sexelor a fost un eveniment întâmplător. Opacifierea corneei s-a dezvoltat în perioada postnatală și, de obicei, era bine stabilită până în copilăria timpurie. Modificările din corneea posterioară, și anume, numărul marcat redus de celule endoteliale și îngroșarea membranei Descemet, au fost considerate a fi primare.

Kirkness et al. (1987) au analizat 23 de pacienți cu ceea ce au numit edem cornean ereditar congenital de Maumenee, inclusiv 6 din familia raportată de Pearce et al. (1969) cu moștenire autosomal dominantă și 17 din alte familii cu moștenire autosomal recesivă certă (8) sau probabilă (9) (vezi CHED; 217700). Ei au comentat că, în ciuda unei opacifieri corneene semnificative de la naștere sau din copilăria timpurie, dezvoltarea vizuală este adesea puțin afectată. Keratoplastia penetrantă are un prognostic chirurgical relativ bun și poate produce un câștig vizual substanțial chiar și atunci când este efectuată târziu în viață. Experiența lor a sugerat că forma recesivă are o vârstă mai timpurie de apariție și o vârstă mai timpurie de prezentare la asistență medicală. Kirkness et al. (1987) au observat că distrofia polimorfă posterioară avansată poate părea similară cu CHED, atât clinic, cât și histologic, și că unele autorități au considerat că PPCD și CHED reprezintă părți ale spectrului aceleiași anomalii de dezvoltare.

Heon et al. (1995) au studiat o familie de 5 generații cu distrofie polimorfă posterioară, descrisă anterior de Cibis et al. (1977) și Krachmer (1985), și au identificat 21 de indivizi cu anomalii endoteliale caracteristice asociate cu această tulburare. La șapte dintre pacienții afectați, diagnosticul a fost confirmat histopatologic în urma unui transplant de cornee. Diagnosticul a fost pus la vârste cuprinse între 4 ani și 40 de ani (media, 25 de ani). Acuitatea vizuală a variat de la 20/20 până la lipsa percepției luminii, 26 de ochi (61%) având o acuitate vizuală mai mică de 20/40. La 7 pacienți (33%) au fost necesare transplanturi corneene bilaterale. Cel 1 ochi complet orb devenise ftizian după 2 transplanturi corneene eșuate. În mod similar, 1 din cei 2 ochi cu vedere cu percepție luminoasă avusese o grefă eșuată, în timp ce celălalt nu fusese niciodată operat, dar avea o vascularizare stromală severă asociată cu un glaucom slab controlat. Glaucomul a fost documentat la 9 pacienți (42%), dintre care 4 au avut nevoie de intervenție chirurgicală pentru a-și controla presiunile intraoculare. Niciunul dintre membrii familiei neafectați clinic nu s-a dovedit a avea glaucom. Opt pacienți (38%) prezentau anomalii ale irisului, iar 1 dintre aceștia avea o linie Schwalbe proeminentă cu aderențe iridocorneeale.

Într-un eseu fotografic, Anderson et al. (2001) au analizat suprapunerile clinice și histopatologice dintre distrofia membranoasă polimorfă posterioară și sindromul endotelial iridocorneal. PPCD este bilaterală, de obicei asimptomatică și de obicei neprogresivă; apare la toate vârstele și nu prezintă predilecție de sex. Sindromul iridocorneal endotelial sporadic este de obicei unilateral, simptomatic și progresiv; se prezintă la vârsta mijlocie și este mai frecvent la femei. Edemul cornean, glaucomul și modificările irisului sunt mai frecvente în sindromul endotelial iridocornean. În PPCD, este mai probabil ca celulele endoteliale să prezinte caracteristici de tip epitelial. Autorii au concluzionat că este dificil să se facă distincția între aceste 2 endoteliopatii. Ei au considerat că o insultă în timpul embriogenezei ar putea duce la PPCD, în timp ce o insultă mai târziu în dezvoltarea corneei ar putea duce la sindromul endotelial iridocorneal. Aceștia au observat, de asemenea, că virusul herpes simplex a fost implicat ca o cauză a sindromului endotelial iridocornean.

Gwilliam et al. (2005) au studiat 2 mari familii cehe cu PPCD, cu 15 și respectiv 16 membri afectați. În prima familie, 4 pacienți au prezentat semne de glaucom secundar, iar 5 au suferit un transplant de cornee; în cea de-a doua familie, 7 aveau glaucom secundar, iar 4 au suferit un transplant. Modificările observate la examinarea la lampă cu fantă la membrii afectați din ambele familii au inclus endoteliu patologic, leziuni geografice, vezicule și opacitate polimorfă la nivelul membranei Descemet și al endoteliului. Unii membri ai familiei prezentau edem cornean, keratopatie în bandă, aderențe periferice iridocorneene, atrofie a irisului, ectropion pupilar și corectopie. Acuitatea vizuală la membrii afectați din ambele familii a variat de la 20/20 până la lipsa percepției luminii. Gwilliam et al. (2005) au afirmat că PPCD la pacienții cehi se caracterizează printr-un procent ridicat de glaucom secundar, prezent la 35% dintre pacienți, precum și de intervenții chirurgicale de grefă corneană (29%) și au remarcat că familia franco-canadiană studiată de Heon et al. (1995) a prezentat, de asemenea, un procent ridicat de glaucom secundar și de grefe corneene.

Yellore et al. (2007) au examinat 29 de membri ai unei mari familii americane din 5 generații cu PPCD și au clasificat 10 indivizi ca fiind afectați. Diagnosticul s-a bazat pe prezența a 1 sau mai multe modificări endoteliale corneene caracteristice: benzi festonate, vezicule grupate cu un halou gri înconjurător și/sau opacitate gri geografică. Patru dintre indivizii afectați au fost supuși unui transplant de cornee pentru edem cornean semnificativ din punct de vedere vizual, dintre care unul a prezentat, de asemenea, corectopie și aderențe iridocorneene asociate cu PPCD, cu glaucom secundar cu închidere a unghiului la un ochi și glaucom absolut la celălalt. Examinarea histopatologică a butonului cornean extirpat, atunci când a fost disponibilă, a confirmat diagnosticul. Ceilalți 6 indivizi afectați au fost asimptomatici, cu caracteristici clinice variind de la câteva vezicule endoteliale izolate până la vezicule și benzi endoteliale dens distribuite, asociate cu un edem stromal cornean ușor. Un membru al familiei, care avea o opacitate endotelială corneală izolată care nu era tipică pentru PPCD, a fost desemnat ca având un fenotip nedeterminat. Niciunul dintre membrii familiei nu a prezentat oricare dintre trăsăturile clinice caracteristice keratoconusului (vezi 148300).

Davidson et al. (2016) au studiat din nou familia britanică raportată inițial de Pearce et al. (1969), care cuprinde acum 36 de indivizi afectați pe parcursul a 7 generații. Pacienții au prezentat de obicei simptome de epiforă și fotofobie de la naștere, iar ceața corneană a fost observată la vârsta de 1 an. Presiunea intraoculară ridicată sau anomalii ale irisului nu au fost prezente înainte de transplantul cornean. Datele actuale despre 16 pacienți au indicat că toți primiseră cel puțin o grefă de cornee sau o keratoplastie, precum și intervenții chirurgicale pentru glaucom secundar. În plus, 3 aveau o keratoproteză și 3 suferiseră o enucleare a unui ochi. Examinarea histologică a corneei de grosime totală de la 2 pacienți, cu vârste de 6 ani și 11 ani, a evidențiat o membrană Descemet subțire și neregulată, un număr redus de celule endoteliale și o acumulare de material posterior membranei Descemet, în concordanță cu o ușoară fibroză retrocorneală. Davidson et al. (2016) au studiat, de asemenea, mai mult de 100 de indivizi afectați din 16 pedigree-uri cehe de PPCD din regiunea de sud-vest a Republicii Cehe, inclusiv 2 familii descrise inițial de Gwilliam et al. (2005) și 12 familii raportate de Liskova et al. (2012). Membrii afectați ai acestor familii au prezentat neregularități ale suprafeței corneenei posterioare, de altfel netede, și prezentau adesea opacitate focală și leziuni geografice de celule cu aspect anormal. Endoteliul cornean a prezentat ocazional multistraturi. Vizualizarea microscopică a reflexiei speculare a suprafeței corneenei posterioare a documentat și mai mult morfologia anormală a celulelor endoteliale și neregularitățile suprafeței corneenei posterioare. O treime dintre pacienți suferiseră o keratoplastie la cel puțin 1 ochi, iar aproximativ 30%, inclusiv unii care nu suferiseră un transplant de cornee, aveau glaucom secundar. Spre deosebire de neamul britanic, niciunul dintre pacienții cehi nu a prezentat edem cornean la naștere; cea mai timpurie manifestare a fost la doi copii de 5 ani, ceea ce a fost excepțional de timpuriu pentru cohorta respectivă. Din 75 de pacienți cehi genotipați, doar 6 au suferit o keratoplastie înainte de vârsta de 18 ani. Boala a fost complet penetrantă, fără asociații sistemice în rudele britanice sau în familiile cehe.

Heon et al. (1995) au afirmat că endoteliul cornean este în mod normal un singur strat de celule care își pierd potențialul mitotic după ce dezvoltarea este completă. Cu toate acestea, în distrofia corneană polimorfă posterioară, endoteliul este adesea multistratificat și are alte câteva caracteristici ale unui epiteliu, inclusiv prezența desmosomilor, a tonofilamentelor și a microvililor. Aceste celule anormale își păstrează capacitatea de a se diviza și se extind pe plasa trabeculară pentru a provoca glaucom în până la 40% din cazuri.

Jirsova et al. (2007) au demonstrat că endoteliul anormal al pacienților cu PPCD exprimă un amestec de citokeratine, predominând KRT7 (148059) și KRT19 (148020). În ceea ce privește compoziția KRT, endoteliul aberant al PPCD împărtășea caracteristici atât ale epiteliului stratificat simplu, cât și ale epiteliului stratificat scuamos cu capacitate proliferativă. Jirsova et al. (2007) au sugerat că spectrul larg al expresiei KRT nu a fost, cel mai probabil, un indicator al transformării celulelor endoteliale într-un fenotip epitelial distinct, ci a reflectat mai degrabă o diferențiere modificată a epiteliului metaplastic.

Liskova et al. (2012) au identificat 113 persoane afectate din 19 familii cehe cu PPCD, despre care au afirmat că este cea mai mare prevalență raportată a PPCD la nivel mondial. Corelat cu populația, cel puțin 1 din 100.000 de locuitori ai Republicii Cehe are PPCD. Din cauza rarității relative a tulburării, s-a suspectat un efect fondator (a se vedea MAPPING).

Într-o familie numeroasă cu 21 de membri afectați de distrofie polimorfă posterioară, descrisă anterior de Cibis et al. (1977) și Krachmer (1985), Heon et al. (1995) au demonstrat legătura cu markeri de polimorfism cu repetiții scurte în tandem (STRP) pe 20q. Cel mai mare scor lod observat a fost de 5,54 la theta = 0,0 cu markerul D20S45. Analiza evenimentelor de recombinare la 4 indivizi afectați a arătat că gena bolii se află într-un interval de 30 cm între markerii D20S98 și D20S108.

Într-o familie numeroasă cu distrofie corneală endotelială congenitală corneală autozomal dominantă, raportată anterior de Pearce et al. (1969) și Kirkness et al. (1987) și despre care se crede că reprezintă o formă autozomal dominantă de CHED (vezi 217700), Toma et al. (1995) au găsit legătura cu markerii de pe cromozomul 20. Cel mai mare scor lod observat a fost de 7,20 la theta = 0,026 cu markerul D20S114. Analiza multipunct a dat un scor lod maxim de 9,34 între D20S48 și D20S471. Toma et al. (1995) au observat că această regiune de 2,7 cm se află în regiunea de 30 cm în care este localizată gena pentru PPCD. Analiza dovezilor privind localizarea citogenetică a markerilor utilizați în cartografierea CHED și PPCD autosomal dominante a arătat că ambii loci se află în regiunea pericentrică a cromozomului 20, adică 20p11.2-q11.2. Autorii au sugerat că PPCD și forma autosomal dominantă a CHED (așa-numita „CHED1”), ar putea fi alelice; a se vedea NOMENCLATURA.

Aldave et al. (2013) au analizat genetica distrofiilor endoteliale corneene. Observând similitudinile clinice, histopatologice și ultrastructurale dintre indivizii afectați din familia „CHED1” (Pearce et al., 1969) care a fost cartografiată pe cromozomul 20 de Toma et al. (1995) și constatările la pacienții cu PPCD1 care sunt cartografiate pe o regiune suprapusă a cromozomului 20, Aldave et al. (2013) au afirmat că este foarte plauzibil ca familia „CHED1” să aibă de fapt PPCD1.

Într-un mare neam britanic cu PPCD cartografiat pe cromozomul 20p, care a fost raportat inițial de Pearce et al. (1969), Davidson et al. (2016) au efectuat secvențierea întregului genom și au identificat o duplicare heterozigotă în promotorul genei OVOL2 (616441.0001) care a segregat în totalitate cu boala în familie și nu a fost găsită în 209 probe de control britanice comparabile din punct de vedere etnic. În 16 pedigree cehi PPCD1, inclusiv 2 familii descrise inițial de Gwilliam et al. (2005) și 12 familii studiate anterior de Liskova et al. (2012), Davidson et al. (2016) au identificat heterozigozitatea pentru o mutație c.-370T-C în cadrul promotorului OVOL2 (616441.0002) care, de asemenea, a segregat complet cu boala și nu a fost găsită la martorii de control. Screening-ul a 8 probanzi britanici și cehi suplimentari cu PPCD nerezolvat genetic a relevat încă 2 mutații în promotorul OVOL2 la 2 probanzi britanici (616441.0003 și 616441.0004). Deși expresia OVOL2 nu a fost observată în endoteliul corneei umane fetale sau adulte, Davidson et al. (2016) au observat că regiunea promotoare a OVOL2 are situsuri de legare pentru mai mulți factori de transcripție și că majoritatea acestor factori de transcripție sunt exprimați în celulele endoteliale corneene umane. Analiza funcțională în celule HEK293 transfectate a demonstrat că fiecare dintre cei 4 mutanți a crescut semnificativ activitatea promotorului in vitro. În plus, Davidson et al. (2016) au afirmat că OVOL2 este un represor direct cunoscut al genei ZEB1 asociate cu PPCD3 și au sugerat că dereglarea buclei de feedback OVOL2-ZEB1 a fost probabil relevantă pentru mecanismul patogenetic în PPCD1.

Asociații în curs de confirmare

Vezi 605020.0002 pentru o discuție despre o posibilă asociere între variația în gena homeobox VSX1 și PPCD.

Studii de excludere

Prin analiza SSCP și secvențierea directă în marea familie cu PPCD care a fost cartografiată pe cromozomul 20 de Heon et al. (1995), Heon et al. (2002) au exclus mutația în gena VSX1.

În 2 familii cehe cu PPCD cartografiate pe cromozomul 20, Gwilliam et al. (2005) au exclus gena candidată VSX1 și au sugerat că VSX1 ar putea să nu fie o cauză comună a distrofiilor endoteliale corneene.

În 2 familii cu PPCD cu cartografiere la cromozomul 20 în care mutația în gena VSX1 fusese exclusă, dintre care una era familia studiată inițial de Heon et al. (1995), Hosseini et al. (2008) au analizat 3 gene candidate, RBBP9 (602908), ZNF133 (604075) și SLC24A3 (609839), dar nu au găsit nicio mutație.

În cazul probandelor din 2 familii cehe cu PPCD care a fost cartografiată pe cromozomul 20p11.2 de către Gwilliam et al. (2005), Liskova et al. (2012) au secvențiat gena candidată ZNF133, dar nu au găsit nicio variantă patogenă. În plus, analiza CGH densă a cromozomului 20 la un individ afectat nu a evidențiat nicio microdeleție sau duplicare la 20p12.1-p11.23.