În 1499, breasla cambio (schimbătorilor de bani sau bancherilor) din Perugia i-a cerut să decoreze sala lor de audiență, Sala delle Udienze del Collegio del Cambio. Umanistul Francesco Maturanzio a acționat în calitate de consultant. Acest proiect amplu, care este posibil să fi fost finalizat până în anul 1500, cuprindea pictura bolții, care prezenta cele șapte planete și semnele zodiacale (Perugino fiind responsabil pentru desene, iar elevii săi, cel mai probabil, pentru execuție), precum și reprezentarea pe pereți a două subiecte sacre: Nașterea și Transfigurarea; în plus, în program figurau Tatăl Etern, virtuțile cardinale: Dreptatea, Prudența, Temperanța și Forța, Cato ca emblemă a înțelepciunii, precum și numeroase figuri în mărime naturală ale unor demnitari clasici, profeți și sibile. Pe pilastrul median al sălii, Perugino și-a plasat propriul portret în formă de bust. Este probabil ca Rafael, care în copilărie, spre 1496, fusese pus de unchii săi sub îndrumarea lui Perugino, să fi pus o mână de ajutor în lucrarea de boltire.
Perugino a fost făcut unul dintre preoții din Perugia în 1501. Cu o ocazie, Michelangelo i-a spus în față lui Perugino că este un nepriceput în artă (goffo nell arte): Vannucci a intentat o acțiune pentru defăimare, fără succes. Pus la punct de această tranzacție umilitoare, a realizat capodopera Madona și sfinții pentru Certosa din Pavia, acum dezasamblată și împrăștiată prin muzee: singura porțiune din Certosa este Dumnezeu Tatăl cu heruvimi. O Buna Vestire a dispărut; trei panouri, Fecioara adorând pruncul Hristos, Sfântul Mihail și Sfântul Rafael cu Tobias se află printre comorile National Gallery din Londra. Aceasta a fost succedată în 1504-1507 de Reperul Annunziata pentru altarul mare al Bazilicii dell’Annunziata din Florența, în care l-a înlocuit pe Filippino Lippi. Lucrarea a fost un eșec, fiind acuzată de lipsă de inovație. Perugino și-a pierdut elevii, iar spre 1506 a abandonat din nou și în cele din urmă Florența, mergând la Perugia, iar de acolo, peste un an sau doi, la Roma.
Papa Iulius al II-lea l-a chemat pe Perugino să picteze Stanza dell’Incendio del Borgo din Cetatea Vaticanului; dar acesta a preferat curând un concurent mai tânăr, Rafael, care fusese format de Perugino; iar Vannucci, după ce a pictat tavanul cu figuri ale lui Dumnezeu Tatăl în diferite glorii, în cinci subiecte-medalion, s-a retras de la Roma la Perugia din 1512. Printre ultimele sale lucrări, multe dintre ele declinând în rutina repetitivă a atelierului, una dintre cele mai bune este vastul tablou de altar (pictat între 1512 și 1517) al bisericii San Agostino din Perugia, de asemenea, acum dispersat.
Ultimele fresce ale lui Perugino au fost pictate în biserica Madonna delle Lacrime din Trevi (1521, semnată și datată), la mănăstirea Sant’Agnese din Perugia și în 1522 pentru biserica Castello di Fortignano. Ambele serii au dispărut de la locurile lor, cea de-a doua aflându-se în prezent la Victoria and Albert Museum. Se afla încă la Fontignano în 1523, când a murit de ciumă. La fel ca alte victime ale ciumei, a fost îngropat în grabă pe un câmp neconsacrat, locul exact fiind acum necunoscut.
Vasari este principala sursă care afirmă că Perugino avea foarte puțină religie și se îndoia în mod deschis de nemurirea sufletului. În 1494, Perugino și-a pictat propriul portret, care se află acum în Galeria Uffizi, iar în acesta a introdus un pergament inscripționat Timete Deum (Temeți-vă de Dumnezeu: Apocalipsa 14:7). Faptul că un necredincios declarat se înscrie cu Timete Deum pare ciudat. Portretul în cauză arată o față plinuță, cu ochi mici și întunecați, un nas scurt, dar bine tăiat, și buze senzuale; gâtul este gros, părul stufos și creț, iar aerul general impunător. Portretul ulterior din Cambio din Perugia arată același chip cu urme de ani adăugați. Perugino a murit cu o avere considerabilă, lăsând trei fii.
În 1495 a semnat și datat o Depoziție pentru mănăstirea florentină Santa Chiara (Palazzo Pitti). Spre 1496 a pictat în frescă o Crucificare, comandată în 1493 pentru Maria Maddalena de’ Pazzi, Florența (Crucificarea Pazzi). Atribuirea tabloului cu Nunta lui Iosif și a Fecioarei Maria (Sposalizio), care se află în prezent în muzeul din Caen și care, în mod incontestabil, a servit ca original, în mare măsură, al și mai faimosului Sposalizio pictat de Rafael în 1504 (Brera, Milano), este acum pusă sub semnul întrebării și este atribuită lui Lo Spagna. O lucrare mult mai fină a lui Perugino a fost polipticul Înălțarea lui Hristos pictat în jurul anului 1496-98 pentru biserica S. Pietro din Perugia, (Muzeul Municipal, Lyon); celelalte porțiuni ale aceleiași piese de altar sunt dispersate în alte galerii.
În capela Disciplinati din Città della Pieve se află o Adorație a Magilor, un pătrat de 6,5 m care conține aproximativ treizeci de figuri în mărime naturală; acesta a fost executat, cu o celeritate greu de crezut, de la 1 la 25 martie (sau pe acolo) în 1505, și trebuie să fie, fără îndoială, în mare parte opera elevilor lui Vannucci. În 1507, când opera maestrului era de ani de zile în declin, iar performanțele sale erau în general slabe, el a produs totuși unul dintre cele mai bune tablouri ale sale, Fecioara între Sfântul Ieronim și Sfântul Francisc, care se află acum în Palazzo Penna. În biserica S. Onofrio din Florența se află o frescă mult lăudată și mult dezbătută cu Cina cea de Taină, o lucrare atentă și de o corectitudine fadă, dar neinspirată; a fost atribuită de unii cunoscători lui Perugino, de alții lui Rafael; este mai probabil să fie a unui alt elev al maestrului umbrian.
Printre elevii săi s-au numărat Rafael, asupra cărei lucrări timpurii influența lui Perugino este cea mai vizibilă, Pompeo Cocchi,:61 Eusebio da San Giorgio,:62 Mariano di Eusterio,:63 și Giovanni di Pietro (lo Spagna).
.