1alfa-hydroksylaza i działanie witaminy D

Aktywna postać witaminy D, 1,25-dihydroksywitaminy D(3) (1, 25(OH)(2)D(3)), jest hormonem plejotropowym, którego działania obejmują regulację homeostazy wapnia, kontrolę różnicowania komórek kostnych i modyfikację odpowiedzi immunologicznej. Synteza 1, 25(OH)(2)D(3) z głównego krążącego metabolitu, 25-hydroksywitaminy D(3) (25(OH)D(3)), jest katalizowana przez mitochondrialny enzym cytochromu P450, 25-hydroksywitaminę D-1alfa-hydroksylazę (1alfa-OHaza). Chociaż 1alfa-OHaza ulega ekspresji przede wszystkim w nerkach, pozanerkowa produkcja 1,25(OH)(2)D(3) została również wykazana w takich tkankach jak węzły chłonne i skóra. Ścisła regulacja 1alfa-OHazy, która występuje zarówno w nerkach, jak i w tkankach obwodowych, znacznie utrudniała badania nad ekspresją i regulacją tego enzymu. Jednakże niedawne sklonowanie mysiego, szczurzego i ludzkiego cDNA dla 1alfa-OHazy (CYP1alfa/Cyp1alfa) umożliwiło dokładniejszą charakterystykę tego enzymu. W szczególności, analiza genu CYP1alfa pozwoliła na zidentyfikowanie mutacji powodujących dziedziczne zaburzenie, jakim jest krzywica typu 1 zależna od witaminy D, znana również jako krzywica z niedoboru pseudo-witaminy D. Badania prowadzone przez naszą grupę koncentrowały się na dystrybucji 1alfa-OHazy zarówno w tkankach nerkowych, jak i pozanerkowych. Dane wskazują, że enzym ulega ekspresji w całym nefronie, co sugeruje dyskretne funkcje endokrynne i parakrynne/autokrynne. Dalsze analizy immunohistochemiczne wykazały, że enzym jest szeroko rozpowszechniony w tkankach pozanerkowych, a to wydaje się być spowodowane tym samym produktem genowym, co nerka. Łącznie, te obserwacje podniosły nowe ważne pytania dotyczące roli 1alfa-OHazy w sygnalizacji witaminy D na poziomie lokalnym. Związek pomiędzy ekspresją białka dla 1alfa-OHazy a aktywnością enzymu nie został jeszcze w pełni scharakteryzowany i może być zależny od białek błonowych, takich jak megalina. Podobnie, wyjaśnienie mechanizmów zaangażowanych w zróżnicowaną regulację nerkowej i pozanerkowej produkcji 1,25(OH)(2)D(3) będzie miało zasadnicze znaczenie dla naszego zrozumienia tkankowo-specyficznych funkcji 1alfa-OHazy. Te i inne zagadnienia zostały omówione w obecnym przeglądzie.