Badanie jest randomizowanym interwencyjnym badaniem porównawczym III fazy. Do badania zostanie włączonych 10000 dorosłych pacjentów płci męskiej i żeńskiej z pozytywnym rozpoznaniem COVID-19, spełniających poniższe kryteria włączenia.
Izotretynoina (13cis RA) może być w stanie hamować wejście COVID 2019 poprzez regulację ACE2, białka AT1 i Ang II-mediowane wewnątrzkomórkowe uwalnianie wapnia, a nie hamowanie interleukiny-6 (IL-6) i jest to omówione w następujący sposób:
Pandemia COVID-19 spowodowana przez SARS-COV-2 zainfekowała ponad 2,000,000 ludzi powodując ponad 150,000 zgonów. Kluczowym białkiem komórkowym gospodarza wymaganym do wniknięcia wirusa jest enzym konwertujący angiotensynę 2 (ACE2), którego ekspresję wykazano w wielu tkankach, w tym w komórkach nabłonka pęcherzyków płucnych typu II w płucach, błonie śluzowej jamy ustnej, jelitach, sercu, nerkach, śródbłonku i skórze. Komórki wykazujące ekspresję ACE2 mogą działać jako komórki macierzyste i są podatne na infekcję SARS-CoV-2, ponieważ receptor ACE2 ułatwia wnikanie wirusa do komórki i jego replikację. W jednym z badań wykazano, że pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą mogą być narażeni na większe ryzyko zakażenia SARS-CoV-2, ponieważ pacjenci ci są często leczeni inhibitorami ACE (ACEI) lub blokerami receptora angiotensyny II typu I (ARB), które, jak wcześniej sugerowano, zwiększają ekspresję ACE2. W innym badaniu przeprowadzonym przez Sinha i wsp., którzy przeanalizowali publicznie dostępny zbiór danych Connectivity Map (CMAP) profili transkryptomicznych przed/po leczeniu farmakologicznym w liniach komórkowych dla ponad 20 000 małych molekuł, izotretynoina była najsilniejszym down-regulatorem receptorów ACE 2. Z drugiej strony, w CMAP znaleźli 6 leków, które są obecnie badane w próbach klinicznych w leczeniu COVID-19 (chlorochina, talidomid, metyloprednizolon, losartan, lopinawir i ritonawir, z clinicaltrials.gov), z których żaden nie został znaleziony, aby znacząco zmienić ekspresję ACE2 (P>0.1) Co więcej, w innym badaniu wykazano, że izotretynoina jest potencjalnym inhibitorem proteazy papainopodobnej (PLpro), która jest białkiem kodowanym przez geny SARS-CoV-2 i uważana jest za jedno z białek, które powinny być celem w leczeniu COVID-19 poprzez przeprowadzenie wirtualnego przesiewania ligandów w oparciu o cel.
Poprzednie badania nad powiązanymi koronawirusami ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (SARS-CoV) i SARS-CoV FP FP wykazały, że wapń (Ca2+) odgrywa ważną rolę w aktywności fuzogennej poprzez kieszeń wiążącą Ca2+ z konserwowanymi resztami kwasu glutaminowego (E) i asparaginowego (D). Wykazano, że wewnątrzkomórkowe Ca2+ zwiększa infekcję MERS-CoV WT PPs o około dwa razy i że E 891 jest kluczową resztą dla interakcji Ca2+. Elektronowy rezonans spinowy ujawnił, że to wzmocnienie może być przypisane Ca2+ zwiększającemu uporządkowanie błony MERS-CoV FP związane z fuzją. Intrygująco, izotermiczne miareczkowanie kalorymetryczne wykazało, że MERS-CoV FP wiąże się z jednym Ca2+, w przeciwieństwie do SARS-CoV FP, który wiąże się z dwoma jonami Ca2+.
Angiotensyna II zwiększa aktywność wapnia wewnątrzkomórkowego w podocytach nienaruszonego kłębuszka nerkowego. Bloker kanału L-type Ca2+ nikardypina nie wpłynęła na wzrost wywołany Ang II i postuluje się, że SARS-CoV-2 wiążąc się z ACE2 może osłabić resztkową aktywność ACE2, przechylając równowagę ACE/ACE2 do stanu zwiększonej aktywności angiotensyny II prowadzącej do zwężenia naczyń płucnych oraz zapalnego i oksydacyjnego uszkodzenia narządów, co zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia płuc (ALI). AngII za pośrednictwem receptorów AT1 zwiększa regulację wielu genów prozapalnych, takich jak cząsteczka adhezji komórek naczyniowych-1 (VCAM-1), cząsteczka adhezji międzykomórkowej-1 (ICAM-1), interleukina-6 (IL-6).30 ale 13cis RA specyficznie wyregulował białko AT1 w sposób zależny od dawki i czasu. Down-regulation of the AT1 expression leads to reduced AngII-mediated intracellular calcium release Similarly with receptor down-regulation, Treatment with 13cRA resulted in a significant reduction in AT1 mRNA .13cRA ma niezależny od glukozy i RAR/RXR mechanizm transkrypcyjnego hamowania AT1,
Isotretinoina(13cis RA) i ATRA mogą być zdolne do hamowania infekcji COVID 2019 poprzez indukowanie odporności przeciwwirusowej i jest to omówione w następujący sposób :
Since skuteczna odpowiedź immunologiczna przeciwko infekcjom wirusowym zależy od aktywacji cytotoksycznych komórek T, które mogą oczyścić infekcję przez zabijanie komórek zainfekowanych wirusem , zwiększenie liczby i funkcji komórek T u pacjentów COVID-19 jest krytyczna dla pomyślnego powrotu do zdrowia. Ostatnie badanie wykazało, że 82,1% przypadków COVID-19 wykazało niską liczbę krążących limfocytów. Wirus CoV zakaża makrofagi, a następnie makrofagi prezentują antygeny wirusa komórkom T. Proces ten prowadzi do aktywacji komórek T. Proces ten prowadzi do aktywacji i różnicowania komórek T, w tym do produkcji cytokin związanych z różnymi podgrupami komórek T (Th17), a następnie do masywnego uwalniania cytokin w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej. Ciągła produkcja tych mediatorów z powodu utrzymywania się wirusa ma negatywny wpływ na aktywację NK i komórek T CD8. Jednak komórki T CD8 produkują bardzo skuteczne mediatory w celu oczyszczenia z wirusa CoV. Czynniki, które mogą powodować zmniejszenie liczby i stanu aktywacji komórek T u pacjentów z COVID-19, pozostają jednak niezbadane.
Poprzednie badanie 522 pacjentów z COVID i 40 zdrowych osób z dwóch szpitali w Wuhan w Chinach wykazało, że liczba komórek T jest ujemnie skorelowana ze stężeniem IL-6, IL-10 i TNF-α w surowicy, przy czym pacjenci w okresie spadku wykazują zmniejszone stężenie IL-6, IL-10 i TNF-α oraz przywróconą liczbę komórek T. Komórki T od pacjentów z COVID-19 mają znacząco wyższe poziomy markera wyczerpanego białka programowanej śmierci komórki (PD-1) w porównaniu do kontroli zdrowia. Co więcej, rosnącą ekspresję PD-1 i Tim-3 na komórkach T można było zaobserwować w miarę postępu pacjentów od stadium prodromalnego do jawnie objawowego, co dodatkowo wskazuje na wyczerpanie komórek T. Wyczerpanie komórek T to postępująca utrata funkcji efektorowych spowodowana długotrwałą stymulacją antygenową, charakterystyczna dla przewlekłych infekcji. Hamowanie komórek dendrytycznych jest związane z wyczerpaniem polifunkcyjności komórek T CD8+ podczas przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Komórki CD8 T produkują bardzo skuteczne mediatory w celu oczyszczenia nCoV2019.
Komórki dendrytyczne (DCs) odgrywają kluczową rolę we wrodzonych i adaptacyjnych odpowiedziach immunologicznych. Jako najsilniejsze komórki prezentujące antygen w organizmie, skutecznie stymulują aktywację limfocytów T i limfocytów B, łącząc w ten sposób wrodzoną i adaptacyjną odporność. Niedojrzałe DC mają silną zdolność migracji, a dojrzałe DC mogą skutecznie aktywować limfocyty T w centralnym ogniwie uruchamiania, regulacji i utrzymania odpowiedzi immunologicznej. Tak więc, gdy proces dojrzewania DCs zostanie zablokowany, ma to bezpośredni wpływ na inicjację kolejnej adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. MERS-CoV-2 jest zdolny do wpływania na ludzkie komórki dendrytyczne i makrofagi in-vitro .Produktywna replikacja koronawirusa zespołu oddechowego Bliskiego Wschodu w komórkach dendrytycznych pochodzących z monocytów moduluje wrodzoną odpowiedź immunologiczną.
Inne badanie zaproponowało, że C -C receptor chemokinowy typu 4 (CCR4) przyczynia się do imprintingu homingu komórek T w płucach. To było znalezione , że płucne DCs indukują ekspresję CCR4 na komórkach T. Komórki T aktywowane przez płucne DCs przemieszczają się do płuc bardziej efektywnie i skuteczniej chronią przed grypą w porównaniu z komórkami T aktywowanymi przez DCs z innych tkanek. Lim i współpracownicy zasugerowali, że CXCR4 odgrywa rolę w migracji komórek CD8+ T do tkanek dróg oddechowych
Zahamowanie komórek dendrytycznych jest związane z wyczerpaniem polifunkcjonalności komórek CD8+ T podczas przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Komórki CD8 T produkują bardzo skuteczne mediatory do oczyszczania nCoV2019
Obecność RA w różnych tkankach jest bardzo istotna dla indukcji immunologicznej i zwalczania infekcji wirusowej, na przykład RA jest obecny w wysokim stężeniu w jelicie cienkim z powodu metabolizowania dietetycznej witaminy A przez komórki nabłonka jelitowego. W tym lokalnym środowisku RA aktywuje i przygotowuje komórki dendrytyczne (DCs) do przekształcenia się w CD103+ DCs, które produkują RA.3, 4CD103+ DCs są komórkami migrującymi, które aktywują naiwne limfocyty T w krezkowych węzłach chłonnych do przekształcenia się w efektorowe limfocyty T, które przyczyniają się zarówno do homeostazy jelitowej, jak i odporności.a także RA jest ważnym sygnałem, który indukuje komórki B produkujące IgA. Jelitowe homingowe komórki T i komórki B odgrywają zasadnicze role w ochronie przewodu pokarmowego przed patogenami.
Kwas retinowy (atRA) może hamować spontaniczną apoptozę aktywowanych ludzkich limfocytów T in vitro. 13-cis RA aktywuje produkcję cytokin Th2 Zwiększa liczbę krążących komórek dendrytycznych.
Więc, zgodnie z poprzednimi badaniami główny badacz sugeruje, że limfopenia i wyczerpanie komórek T może być wynikiem infekcji komórek dendrytycznych (DCs) i zahamowania przez MERS-CoV-2.
Kwas retinowy ma głęboki wpływ na proliferację i różnicowanie komórek. Ponadto stwierdzono, że ATRA wykazuje zarówno działanie przeciwzapalne, jak i immunoregulacyjne. Ostatnie badania wykazały, że ekspresja FOXP3 i funkcja immunologiczna komórek T regulatorowych (Tregs ) może być wzmocniona przez ATRA zarówno u pacjentów, jak i w modelach mysich. .13Kwas retinowy (RA) jest wytwarzany przez wiele typów komórek, w tym makrofagi i komórki dendrytyczne, które wykazują ekspresję dehydrogenaz siatkówkowych przekształcających witaminę A do jej głównego biologicznie aktywnego metabolitu, all-trans RA. All-trans RA wiąże się z jądrowymi receptorami kwasu retinowego, które ulegają ekspresji w komórkach limfoidalnych i działają jako czynniki transkrypcyjne regulujące naprowadzanie i różnicowanie komórek. Wytwarzanie RA przez komórki dendrytyczne CD103+ i makrofagi pęcherzykowe funkcjonuje wraz z TGF-b w celu promowania konwersji naiwnych komórek T w regulatorowe komórki T Foxp3+, a tym samym utrzymania tolerancji śluzówkowej
Więc główny badacz spodziewa się wysokiego indukowania komórek dendrytycznych (DCs) przez leczenie kwasem retinowym, co doprowadzi do aktywacji i migracji komórek T z mniejszym zjawiskiem wyczerpania.
Zgodnie z tym protokołem leczenie kwasem retinowym będzie indukować FOXP3 i CD8+,CD4+,CD25+,FOXP3+ Tregs, których brak podczas ostrego zakażenia zmienia zdolność gospodarza do ograniczania uszkodzenia tkanek i indukuje komórki T, które były dramatycznie zmniejszone u pacjentów z COVID-19, do wywierania działania przeciwwirusowego i przeciwzapalnego, chroniąc komórki płuc i komórki nerwowe przed zapalnym i niszczącym działaniem IL-6, IL-1, i TNF-α, które są indukowane i wysoko wyrażone u pacjentów z COVID 2019.
Badacze z Wenzhou w Chinach przyjrzeli się klinicznym cechom laboratoryjnym, w tym poziomom lipidów u pacjentów z COVID 19. Stwierdzili drastyczne obniżenie poziomu cholesterolu u pacjentów zakażonych COVID 19, w porównaniu ze zdrowymi kontrolami .Badanie dostarcza danych sugerujących, że poziom cholesterolu spada dość szybko podczas wczesnych etapów infekcji i wzrasta, gdy pacjent zaczyna wracać do zdrowia. Dlatego, wskazując, że cholesterol może mieć ważną rolę do odegrania w obronie organizmu przed takimi infekcjami Zgodnie z naszym protokołem w zależności od poprzednich badań główny badacz wykazał, że istnieje silny związek między układem odpornościowym i poziomem cholesterolu.Kiedy poziom cholesterolu jest niski, szczególnie w przypadku infekcji wirusowych, takich jak infekcja COVID 2019, układ odpornościowy jest upośledzony, a przeciwwirusowe komórki odpornościowe będą zmniejszone i zahamowane :-
Cellular cholesterol jest składnikiem błony plazmatycznej i jest również niezbędny w proliferacji komórek. Regulacja wewnątrzkomórkowych poziomów cholesterolu została zaproponowana jako mechanizm regulacji proliferacji komórek T i makrofagów. Wewnątrzkomórkowy poziom cholesterolu jest regulowany przez dwa konkurujące ze sobą szlaki, wychwytu i odpływu cholesterolu, a ABCA1 odgrywa główną rolę w szlaku odpływu cholesterolu. ATRA indukuje ekspresję ABCA1 i zależny od ABCA1 wypływ cholesterolu w aktywowanych pierwotnych ludzkich komórkach CD4+ T, co sugeruje, że RA może wpływać na funkcje komórek T poprzez regulację komórkowych poziomów cholesterolu.
ATRA zwiększa ekspresję ABCA1 tylko w aktywowanych komórkach CD4+ T, wskazując, że indukcja ABCA1 przez ATRA i kwas retinowy 13 cis może odgrywać ważną rolę w odpowiedzi immunologicznej.
Kwas retinowy i agonista receptora wątrobowego X synergistycznie hamują infekcję HIV w komórkach CD4+ T przez zwiększenie regulacji ABCA1-mediowanego przez odpływ cholesterolu.
Więc główny badacz spodziewa się, że leczenie kwasem retinowym będzie wysoce indukować komórki T i przeciwzapalne komórki regulatorowe T, T helper poprzez odpływ cholesterolu i indukowanie transportera kasetowego wiążącego ATP (ABCA1) i chronić komórki płuc i komórki nerwowe oraz hamować infekcję COVID 2019.
Genom Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus jest rozpoznawany przez melanoma differentiation-associated protein-5 (MDA5), retinoic acid inducible gene-1 (RIG-1) i endosomalny toll-like receptor 3 (TLR3) jako patogen-associated molecular patterns. Rozpoznanie to prowadzi do powstania interferonu typu 1 (IFN1). Jako mechanizm unikowy wirusy syntetyzują białka, które utrudniają produkcję IFN1 w szlaku.
RA działa również bezpośrednio na makrofagi zarówno w miejscach śluzówkowych, jak i w innych miejscach immunologicznych. AtRA moduluje aktywację makrofagów otrzewnowych przez endotoksynę i IFN-γ poprzez tłumienie produkcji TNF i syntezy tlenku azotu (NO) .Ponadto, RA hamuje ekspresję PGE2 i COX-2 oraz uwalnianie TNF, które są indukowane przez bakteryjny lipopolisacharyd (LPS) w makrofagach otrzewnowych u myszy.
Badania doniosły ostatnio, że substancja (ATRA) ma działanie prewencyjne na włóknienie płuc poprzez hamowanie zależnej od IL-6 proliferacji i zależnego od TGF-β1 różnicowania trans fibroblastów płucnych. W innych badaniach wykazano, że kwas 13-cis-retinowy i inne analogi retinoidów hamują indukowaną IL-1 produkcję IL-6 oraz że efekt ten jest specyficzny dla danego analogu i, przynajmniej częściowo, pośredniczy w transkrypcji. Efekt ten był zależny od dawki z IC50 wynoszącym 10(-7) M RA i znaczącą inhibicją odnotowaną przy dawkach RA tak niskich jak 10(-8) M. Produkcja IL-10 była hamowana przez podanie ATRA.
Badanie wykazało, że myszy TLR3(-/-), TLR4(-/-) i TRAM(-/-) są bardziej podatne na SARS-CoV niż myszy typu dzikiego, ale doświadczają tylko przejściowego spadku masy ciała bez śmiertelności w odpowiedzi na infekcję. Z kolei myszy z niedoborem adaptora TLR3/TLR4 TRIF są bardzo podatne na zakażenie SARS-CoV, wykazują zwiększoną utratę masy ciała, śmiertelność, zmniejszoną czynność płuc, zwiększoną patologię płuc i wyższe miano wirusa. Nowe badania wykazały, że wysoki poziom IFN-α/β wytwarzanego na drodze TLR3-IRF3/IRF7 i IFN-β jest przyczyną hamowania replikacji DENV. Kwas retinowy 13Cis indukuje znaczną indukcję receptora toll-podobnego 3 (TLR3), co prowadzi do odpowiedzi immunologicznej na pośredni dsRNA, który może być częściowo generowany podczas replikacji CoV-2. TLR3 uwrażliwiony przez dsRNA i kaskady szlaków sygnalizacyjnych (odpowiednio IRFs i aktywacja NFκB) są aktywowane do produkcji IFN typu I. Produkcja IFN typu I jest istotna dla zwiększenia uwalniania białek przeciwwirusowych w celu ochrony niezakażonych komórek. Czasami białka pomocnicze wirusa CoV mogą zakłócać sygnalizację TLR3 i wiązać dsRNA wirusa CoV podczas replikacji, aby zapobiec aktywacji TLR3 i uniknąć odpowiedzi immunologicznej. Kwas retinowy 13Cis indukował znaczące zwiększenie ekspresji receptora toll-podobnego 3 (TLR3), mitochondrialnego białka sygnalizacji przeciwwirusowej (MAVS) i genu indukowanego retinoidami I (RIG-I) oraz czynnika regulacyjnego IFN 1 w sposób zależny od czasu.
W dalszych badaniach Tsai .i Chen wykazali, że wysoki poziom IFN-α/β wytwarzany ze ścieżki TLR3-IRF3/IRF7 i IFN-β jest przyczyną hamowania replikacji DENV. W komórkach HUH-7, huTLR3 może rozpoznać DENV-1 i indukować ekspresję IFN-β, co może wzmocnić ekspresję huTLR3 przeciwnie. TLR3 indukuje również IFN typu I podczas WNV.
Doktorzy leczący najbardziej chorych pacjentów Covid-19 wyzerowali się na nowym zjawisku: Niektórzy ludzie rozwinęli rozległe zakrzepy krwi, ich płuca pieprzone z drobnymi blokadami, które zapobiegają pompowaniu tlenu do krwiobiegu i body.As z tak wieloma innymi o odpowiedzi Covid-19, eksperci zdrowia uczą się o symptomie na bieżąco. Zakrzepy krwi są powszechne u pacjentów, którzy są unieruchomieni, ale wydają się być mniejsze i powodują znacznie poważniejsze szkody w niektórych Covid-19 pacjentów. Lekarze stwierdzili, że widzą pacjentów z zakrzepami krwi tworzącymi się nie tylko w płucach, ale także w naczyniach krwionośnych. Autopsje ujawniły również zakrzepy krwi w nerkach i innych organach, co zdaniem niektórych ekspertów sugeruje przytłaczającą odpowiedź układu odpornościowego na wirusa, który wyrządza szkodę ciału
Kwas retinowy, znany jest z posiadania in vivo działań przeciwzapalnych, przeciwpłytkowych i fibrynolitycznych. Kwas retinowy, retinaldehyd i retinol wykazywały silne działanie hamujące trombinę, z wartościami IC50 67μg/ml, 74μg/ml i 152μg/ml, odpowiednio dla hamowania trombiny (Sigma); oraz 49μg/ml, 74μg/ml i 178μg/ml, odpowiednio dla hamowania trombiny (osocze). Spośród witaminy A i jej pochodnych, kwas retinowy wykazywał najwyższą inhibicję obu form trombiny.
Izotretynoina(13cis RA) może być zdolna do hamowania infekcji COVID 2019 poprzez odwrócenie androgennego efektu indukcji i aktywacji (DHT) na ekspresję TMPRSS2 i pomaga zapobiegać rozszczepianiu i aktywacji zarówno białka kolców (S) COVID 2019, jak i receptora wirusowego, a to jest omówione w następujący sposób :
TMPRSS2 jest zarówno najczęściej zmienianym genem w pierwotnym raku prostaty, jak i krytycznym czynnikiem umożliwiającym infekcję komórek przez koronawirusy, w tym SARS-CoV-2. Modulacja jego ekspresji przez steroidy może przyczyniać się do męskiej przewagi ciężkich infekcji, a biorąc pod uwagę, że TMPRSS2 nie ma znanych niezbędnych funkcji, a inhibitory są dostępne, jest on atrakcyjnym celem dla zapobiegania lub leczenia infekcji wirusowych układu oddechowego
TMPRSS2, kluczowy regulator w raku prostatyTMPRSS2 został po raz pierwszy zidentyfikowany w raku prostaty wkrótce po tym, jak gen ten został pierwotnie sklonowany. Linie komórkowe raka prostaty silnie zwiększały ekspresję TMPRSS2 w odpowiedzi na androgeny. TMPRSS2 ulega ekspresji po luminalnej stronie nabłonka prostaty, a jego ekspresja jest zwiększona w tkance raka prostaty w porównaniu z nienowotworową tkanką prostaty. Warto zauważyć, że gen TMPRSS2 jest partnerem w jednej z najczęstszych fuzji genowych w guzach litych: rearanżacji genów somatycznych z udziałem TMPRSS2 z członkiem rodziny ETS onkogennych czynników transkrypcyjnych, najczęściej ERG. Fuzja ta występuje w około 50% pierwotnych raków prostaty u mężczyzn pochodzenia europejskiego. Chociaż ERG nie jest normalnie regulowany przez androgeny, fuzja genów powoduje połączenie elementów regulatorowych receptora androgenowego TMPRSS2 z genem ERG. Gen ERG jest konsekwentnie kontrolowany przez receptory androgenowe i ulega wysokiej ekspresji w rakach prostaty zawierających fuzję TMPRSS2: ERG. Co intrygujące, częstość występowania fuzji TMPRSS2: ERG jest niższa w rakach prostaty zarówno u mężczyzn rasy czarnej, jak i azjatyckiej. Znaczenie tego faktu dla obecnej pandemii COVID-19 jest niejasne.Nowotwory TMPRSS2: ERG fusion- mają również odrębny zestaw czynników ryzyka związanych z sygnalizacją hormonalną. Na przykład mężczyźni z większą genetycznie uwarunkowaną aktywnością transkrypcyjną receptora androgenowego mają większe ryzyko wystąpienia TMPRSS2: ERG fusion-positive prostate cancer but not of fusion-negative prostate cancer
TMPRSS2 is an androgen receptor signaling target gene and anrogen-regulated cell-surface serine protease expressed predominantly in prostate and lung epithelial cell TMPRSS2 is normally expressed several fold higher in the prostate relative to any other human tissue, though the normal physiological function(s) remains unknown. Co ważne, w przeciwieństwie do innych TTSPs, transkrypcja TMPRSS2 jest regulowana przez ligandy androgenowe i receptor androgenowy (AR). Istnieje pozytywna korelacja pomiędzy AR i TMPRSS2 w mikroprzerzutach nabłonka pierwotnego guza (r2 = 0,39 ; p <0,001).
Dihydrotestosteron (DHT) znacząco i dramatycznie indukował ekspresję białka TMPRSS2 o dwóch masach cząsteczkowych 60 (pełna długość) i 38 kDa (N-terminus) w sposób reagujący na dawkę
Dane z chińskiej epidemii pokazują wskaźniki śmierci dla mężczyzn prawie 50 procent wyższe niż dla kobiet pokazują, że wczesne badania z Chin sugerują, że kobiety i dzieci są mniej narażone na śmierć niż mężczyźni, jeśli złapią koronawirusa. Współczynnik zgonów z powodu Covid-19, choroby, na którą zapadają osoby zakażone koronawirusem, jest niski dla wszystkich: zmarło tylko 2,4 procent z 44 672 osób objętych badaniem w Chinach. Ale chociaż w przybliżeniu równe liczby mężczyzn i kobiet złapać chorobę, mężczyźni są bardziej prawdopodobne, aby rozwinąć taki poważny przypadek Covid-19 umierają.
Ponad 70 procent włoskich zgonów koronawirusowych były wśród mężczyzn, ale naukowcy tam przyznać, że są one tajemnicą przez lukę płci. Co najmniej 3,400 osób we Włoszech zmarło na wyniszczającą chorobę – wczoraj ogłosił, że miał wyższy Toll śmierci niż Chiny – ale mniej niż 1,000 z nich były kobiety. Mężczyźni są również bardziej narażeni na zarażenie w pierwszej kolejności i stanowią 60 procent potwierdzonych przypadków, według włoskiej agencji badań zdrowia publicznego. Wcześniejsza analiza wykazała, że 80 procent zgonów było u mężczyzn, a tylko 20 procent u kobiet – ale różnica zmniejszyła się w czasie
Według tych danych główny badacz uważa, że istnieje silny związek między wysoką śmiertelnością u mężczyzn i efekt androgenny, a konkretnie wpływ DHT na białko TMPRSS2, który jest używany przez kowid 2019 w inwazji komórek i wejście i w zależności od tych danych związanych z sześciu hormonów specjalnie (DHT) , Badacz był w stanie odkryć serwatkę kobiety i dzieci mniej prawdopodobne, aby umrzeć z powodu choroby niż mężczyźni. Tak więc badacz podzielił zainfekowanych pacjentów według ich sześciu hormonów, ponieważ TMPRSS2 jest regulowaną przez androgeny proteazą serynową powierzchni komórki, wyrażoną głównie w prostacie i komórkach nabłonka płuc TMPRSS2.
Androgen (DHT) potencjalny wpływ na ekspresję TMPRSS2 u dzieci jest mniejszy niż jego wpływ u kobiet i mężczyzn, a następnie ciężkość wirusa i wigor u mężczyzn w porównaniu z dziećmi i kobietami. .
Androgen (DHT) potencjalny wpływ na ekspresję TMPRSS2 u kobiet jest mniejszy niż u mężczyzn, a następnie nasilenie wirusa i wigor u mężczyzn w porównaniu z kobietami .
Więc, główny badacz uważa, że kiedy niektórzy badacze zbadali rolę steroidów płciowych w patogenezie SARS-CoV przez porównanie gonadektomii i odpowiedników kontrolnych po infekcji. Gonadektomia lub leczenie flutamidem, niesteroidowym antyandrogenem, nie wpłynęło na zachorowalność i śmiertelność u samców myszy po śmiertelnym zakażeniu MA15, Być może mylili się w swoich wnioskach sugerując, że androgeny nie odgrywają roli w patogenezie SARS-CoV, ponieważ gonadektomia lub leczenie flutamidem nie wpłynie całkowicie lub zahamuje stężenie DHT i jego pochodnych (5α-Androstan-3α,17β-Diol) w tkankach i krwi, ponieważ po zahamowaniu testosteronu flutamidem. szlak tworzenia DHT zostanie aktywowany, aby skompensować zahamowany poziom testosteronu, więc ekspresja TMPRSS2 będzie znacząco indukowana przez DHT i nie będzie to miało wpływu na leczone zwierzęta w przypadku leczenia flutamidem, ale w przypadku gonadektomii ekspresja TMPRSS2 będzie zmniejszona przez Zahamowanie DHT tylko wtedy, gdy upłynie długi czas od Gonadektomii, aby upewnić się, że DHT i jego pochodne całkowicie spadły do poziomu, który nie pozwoli im wpłynąć na ekspresję TMPRSS2, a u samic myszy po zablokowaniu receptorów estrogenowych padły z powodu zwiększenia wytwarzania hormonów androgennych.
A study demonstrated that 13- cis -Retinoic acid competitively and reversibly inhibits Dihydrotestosterone So, the principal investigator expects a significant modulation of TMPRSS2 expression after treating with 13- cis -Retinoic acid via temporary preventing the effect of dihydrotestosterone(DHT) on TMPRSS2 promoting and expression. I typ II transmembranowych proteaz serynowych TMPRSS2, które mogą rozszczepiać i aktywować białko szpiku (S) ciężkiego ostrego zespołu oddechowego koronawirusa (SARS-CoV) do fuzji błonowej. Ponadto proteazy te rozszczepiają receptor wirusowy, karboksypeptydazę enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2), i zaproponowano, że rozszczepienie ACE2 zwiększa zakaźność wirusa.
Badanie wykazało, że COVID-19 zmniejsza poziom testosteronu u mężczyzn poprzez zmianę funkcjonowania gonad. Tak więc czy zwiększona ciężkość choroby u mężczyzn może być spowodowana obniżonym testosteronem. Ale według wyjaśnień głównego badacza COVID-19 obniża poziom testosteronu, ponieważ u pacjentów zakażonych COVID-19 dochodzi do drastycznego obniżenia poziomu cholesterolu w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Poziom cholesterolu spada dość szybko podczas wczesnych etapów infekcji i wzrasta, gdy pacjent zaczyna wracać do zdrowia.Dlatego, wskazując, że cholesterol może mieć ważną rolę do odegrania w obronie organizmu przed takimi infekcjami i w zależności od głównego badacza wyjaśnienie, Testosteron jest syntetyzowany począwszy od cholesterolu poprzez dobrze scharakteryzowany szlak biosyntezy steroidów obejmujący sekwencyjne działanie wielu enzymów Tak więc, gdy poziom cholesterolu jest obniżony, i zgodnie z tym wyjaśnieniem terapia testosteronem w COVID 2019 nie jest zalecana, ale zalecany jest tymczasowy inhibitor DHT, taki jak izotretynoina, ponieważ to leczenie testosteronem będzie hamować syntezę cholesterolu przez hamowanie zwrotne i zmniejszać wychwyt cholesterolu przez komórki Leydiga w jądrze, a to również doprowadzi do nadmiernego wzrostu poziomu DHT i jego pochodnych w różnych tkankach, co będzie indukować TMPRSS2. ponieważ DHT jest silnym aktywatorem TMPRSS2, po czym nastąpi przetwarzanie i aktywacja białka szpiku COVID2019 w celu połączenia jego receptorów ACE2 w płucach i nerkach, co doprowadzi do ich uszkodzenia, szczególnie w jądrze, ponieważ zawiera ono wysoki poziom proteaz i ACE2. Proteazy serynowe wyłaniają się jako ważne czynniki przyczyniające się do produkcji, dojrzewania i kompetencji funkcjonalnej plemników.
W oparciu o te dane i zgodnie z tym protokołem, główny badacz spodziewa się i sugeruje, że kwas retinowy jest specyficznym modulatorem androgenów, a konkretnie DHT, a nie testosteronu i mógłby odwrócić androgenny efekt indukcji i aktywacji (DHT) na ekspresji TMPRSS2 i zapobiec rozszczepianiu i aktywacji zarówno białka szpiku (S) COVID 2019, jak i receptora wirusowego, karboksypeptydazy angiotensyny konwertującej enzym 2 (ACE2). (Wszystkie pomysły i michanizmy w szczególności rola Androgenu w aktywacji TMPRSS2 w COVID-19: Serendipity or opportunity for intervention and the inhibition of ACE2 ,AT1 protein and Ang II-mediated intracellular calcium release pathway which is responsible for SARS-CoV-2 cell fusion and entry included in the research protocol were submitted to Academy of scientific research and technology – Egypt- on 1 April , 2020. in Call no. 2/2019/ASRT- Ideation Fund)
________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
Promocyjne cechy leczenia COVID 2019 według Principal Investigator Protocol:
- Ten lek ma cechę Aerosolized Drug Delivery, aby zwiększyć jego skuteczność obok podawania doustnego, Co odróżnia go od innych leków, w których dawka powinna być podawana tylko doustnie. Badania wykazały, że leczenie 13 cis kwasem retinowym w postaci aerozolu poprzez inhalację nie spowodowało żadnych uszkodzeń w komórkach płuc. Powtarzane wysokie dawki 13 cis retinoic przez inhalację spowodowały umiarkowaną utratę masy ciała, ale badania mikroskopowe dziesięciu tkanek, w tym płuc i przełyku nie wykryły żadnych znaczących uszkodzeń wywołanych aerozolem. Wyniki sugerują, że podawanie izotretynoiny drogą inhalacji w postaci aerozolu proszkowego jest prawdopodobnie lepsze od jej stosowania drogą doustną pod względem osiągania skutecznych stężeń leku w płucach.
- Wdychana izotretynoina może dostarczać wystarczającą ilość leku do komórek docelowych w celu uzyskania skuteczności, unikając jednocześnie toksyczności ogólnoustrojowej.
- Badanie wykazało, że 13 cis retinoic jest stosowany w leczeniu rozedmy płuc (rozedma płuc jest stanem płuc, który powoduje duszność)
- ATRA została zgłoszona do indukowania tworzenia nowych pęcherzyków płucnych i zwraca sprężyste odrzuty w płucach do w przybliżeniu normalnych wartości w modelach zwierzęcych rozedmy płuc.
- Silne oczekiwanie całkowitej blokady COVID 2019 od wejścia do komórki i infekcji w zależności od silnej etyki, badań i referencji.
- Dostępność naszych związków.
- Łatwość stosowania.
- Oczekiwanie COVID 2019 leczenia przez więcej niż jeden odrębny mechanizm.
- Oczekiwanie Wysokiej indukcji przeciwzapalnych komórek T i znaczącego hamowania IL-6 w niskich stężeniach.
- Kontrola towarzyszącej burzy cytokinowej.
- Nie stwierdzono interakcji z lekami protokołu egipskiego.
.