MIAMI – Chociaż rzadko, pacjenci, u których występuje jeden lub więcej nowotworów skóry charakterystycznych dla tych związanych z utratą białka supresorowego guza BAP1, mogą być w grupie podwyższonego ryzyka bardziej agresywnych czerniaków błony naczyniowej oka i innych nowotworów, takich jak rak nerki i międzybłoniak. Z tego powodu dermatolodzy, którzy rozpoznają zmiany i charakterystyczny wzór tej dziedziczonej mutacji w rodzinach, mogą wyświadczyć wielką przysługę, zachęcając do edukacji, poradnictwa genetycznego i kierowania pacjentów do pobliskiego ośrodka onkologicznego, według Hensin Tsao, MD, PhD.
„BAP1 jest zespołem mieszanych nowotworów. Ci pacjenci dostają czerniaka i międzybłoniaka, raka nerki i czerniaka oka”, powiedział dr Tsao podczas 2018 Orlando Dermatology Aesthetic and Clinical Conference.
Courtesy James Dick
Dr Hensin Tsao
„A czerniak staje się oknem i okazją do przesiewu i identyfikacji tych innych mutacji. I jak w przypadku wszystkich zespołów nowotworowych, chcemy przesiewu wcześniej.”
Zmiany skórne związane z BAP1 mogą pojawić się, gdy pacjenci są stosunkowo młodzi, nawet jako nastolatkowie. Czerniak i rak nerkowokomórkowy również mogą mieć wczesny początek, powiedział Dr. Tsao, dyrektor programu genetyki czerniaka w Massachusetts General Hospital, Boston. Sama zmiana skórna może być wskazówką dla mutacji germline BAP1. Ogólnie rzecz biorąc, są one małe, w kształcie kopuły – nie płaskie jak powierzchowne komórki podstawne – rzadko pigmentowane i wydają się „pomarańczowo-przezroczyste”. Dr Tsao dodał: „Kiedy zaczniesz je widzieć, rozpoznasz je. Jednak, aby być pewnym, będziesz musiał wykonać biopsję, aby wiedzieć, co się dzieje.”
W jednym z pacjentów, którego opisał, wzór nowotworów złośliwych w rodzinie pacjenta był wskazówką, że miała mutację BAP1, Dr. Tsao powiedział. Proband miał czerniaka zaczynającego się w wieku 31 lat, raka kolczystokomórkowego w wieku 35 lat i raka podstawnokomórkowego w wieku 40 lat. „W ciągu tych lat miała dziewięć 'czerniaków nevoidalnych’. Czerniaki nevoidalne są rzadkie, a przy dziewięciu z rzędu wiadomo, że dzieje się coś dziwnego.” Dr Tsao i jego zespół wykonali serię biopsji węzłów chłonnych wartowniczych, które wykluczyły przerzuty. „Interesujące jest również to, że ojciec miał czerniaka oka, co skłoniło nas do zastanowienia się nad mutacjami BAP1 w tej rodzinie”. Siostra, która rozwinęła czerniaka i brat, u którego również zdiagnozowano czerniaka plus raka nerki w wieku 45 lat były kolejnymi wskazówkami do mutacji germline.
Już nie „skazane białka”
W normalnych warunkach, BAP1 jest białkiem supresorowym nowotworu zaangażowanym w proces komórkowy zwany „ubikwitynacją”. Często ubikwitynacja służy do identyfikacji białek „skazanych” na zniszczenie przez system proteasomów. Białko BAP1 działa poprzez przekaźnik molekularny i usuwa grupy polipeptydowe ubikwityny na białku. „W przypadku braku BAP1, białka często pozostają dłużej, ponieważ gromadzą grupy ubikwitynowe, lub alternatywnie, funkcja białka jest w jakiś sposób zmieniona przez mechanizmy, których jeszcze nie do końca rozumiemy” – wyjaśnia dr Tsao.
Dr Hensin Tsao
Zmiany skórne związane z BAP1
U osób z odpowiednią mutacją, która niszczy tę funkcję BAP1, związki ubikwityny nie udaje się usunąć. „W przypadku utraty białka BAP1, nowotwory mogą się rozmnażać. „Wszystkie rodziny opisane do tej pory mają szkodliwe mutacje, które zabijają to białko w jakiś sposób,” Dr Tsao said.
Odkąd dermatolog podejrzewa raka związanego z mutacją BAP1, mogą zamówić plamę jądrową BAP1, aby potwierdzić diagnozę. Formalna dokumentacja mutacji germline, jednak, wymaga badań genetycznych DNA krwi.
Lekcja historii rodziny
Pytaj pacjentów nie tylko o historii czerniaka w ich rodzinie, w tym, jeśli jakikolwiek bliski krewny został zdiagnozowany z czerniakiem oka, Dr Tsao zasugerował. „Mieliśmy okazję przyjrzeć się rodzinom czerniaka skórnego i ocznego. Ogólnie rzecz biorąc, jeśli w twojej rodzinie występuje czerniak oka wraz z czerniakiem skóry, ryzyko bycia rodziną noszącą mutację BAP1 jest większe.” Ponadto, on i jego koledzy przeprowadzili badanie kontrolne przypadków z Ivana K. Kim, MD, w Massachusetts Eye and Ear Infirmary w Bostonie i odkryli, że ludzie z przerzutowym czerniakiem oka byli bardziej skłonni do posiadania mutacji BAP1, w porównaniu z tymi z niemetastatycznym czerniakiem oka.
„Obawa jest, oczywiście, pacjent, który jest nosicielem mutacji BAP1 może być predysponowany do bardziej śmiertelnych wariantów czerniaka błony naczyniowej.”
Ale biorąc historię rodziny jest niezbędna, niektórzy pacjenci mogą być nieobeznani z międzybłoniakiem. „Więc zapytaj o wszelkie nietypowe nowotwory płuc lub nowotwory oczu”, zasugerował dr Tsao. „A jeśli wygląda na to, że jest agregacja rzadkich guzów, dostać je do pobliskiego centrum raka . Mesothelioma jest trudne do leczenia i straszna choroba,” dodał. „Więc jeśli istnieje jakakolwiek szansa można mesothelioma wcześnie, to jest dobre.”
On również przestrzegł przed nad interpretacją raportów pacjentów o rodzinnych nowotworów złośliwych, w części, ponieważ nowotwory płuc i piersi są stosunkowo powszechne. „Czasami, gdy widzisz rodzinę z rakiem płuc lub piersi, może to być tylko przypadkowe skojarzenie, ponieważ są one dość powszechne w populacji ogólnej”. Innymi słowy, określenie, czy rak płuc w rodzinie z czerniakiem jest stowarzyszeniem poza przypadkiem może zająć kilka „dość dużych liczb, aby udowodnić.”
W przeciwieństwie do tego, „liczba nowotworów nerek wśród rodzin BAP1 I do believe są poza proporcją z normalnymi oczekiwaniami populacji,” Dr Tsao dodał.
.