Buprenorphine Implant (Probuphine) and Extended-Release Injectable (Sublocade)

Numer: 0910

Policy

Aetna uważa implant Probuphine (buprenorfina) do podawania podskórnego za medycznie konieczny w leczeniu podtrzymującym uzależnienia od opioidów u osób, które osiągnęły i utrzymały przedłużoną stabilność kliniczną na niskich do umiarkowanych dawkach produktu zawierającego buprenorfinę podawanego przezśluzówkowo (i.e., dawki nie większe niż 8 mg na dobę produktu Subutex (buprenorfina) lub Suboxone (buprenorfina i nalokson) tabletki podjęzykowe lub odpowiednik generyczny), gdy produkt Probuphine jest stosowany jako część pełnego programu leczenia, który obejmuje doradztwo i wsparcie psychospołeczne.

Aetna uważa implant buprenorfiny za eksperymentalny i badany w przypadku nowych pacjentów rozpoczynających leczenie oraz osób, które nie osiągnęły i nie utrzymały długotrwałej stabilności klinicznej, przy jednoczesnym utrzymaniu leczenia buprenorfiną w dawce 8 mg na dobę lub mniejszej w postaci tabletek podjęzykowych Subutex lub Suboxone lub odpowiednika generycznego.

Aetna uważa lek Sublocade (buprenorfina), podawany raz w miesiącu w postaci iniekcji, za medycznie konieczny w leczeniu umiarkowanych do ciężkich zaburzeń związanych z używaniem opioidów (OUD) u osób, które rozpoczęły leczenie produktem zawierającym buprenorfinę podawaną przezśluzówkowo i stosowały stabilną dawkę buprenorfiny przez co najmniej siedem dni, gdy lek Sublocade jest stosowany jako część pełnego programu leczenia obejmującego doradztwo i wsparcie psychospołeczne.

Aetna uważa implant buprenorfiny i wstrzykiwany raz w miesiącu za eksperymentalne i badane we wszystkich innych wskazaniach.

Kontekst

Probuphine zawiera buprenorfinę, częściową agonistę opioidów, i jest zatwierdzony przez U.Żywności i Leków (FDA) do leczenia podtrzymującego uzależnienia od opioidów u pacjentów, którzy osiągnęli i utrzymali długotrwałą stabilność kliniczną na niskich do umiarkowanych dawkach produktu zawierającego buprenorfinę podawanego przezśluzówkowo. Implanty probuphine są dostępne jako implanty z octanu etylenu winylu o długości 26 mm i średnicy 2,5 mm. Implant probuphine zawiera 74,2 mg buprenorfiny i jest wskazany w leczeniu podtrzymującym uzależnienia od opioidów u pacjentów, u których osiągnięto i utrzymywano długotrwałą stabilność kliniczną po zastosowaniu małych do umiarkowanych dawek produktu zawierającego buprenorfinę podawanego przez śluzówkę (tj. dawki nie większe niż 8 mg na dobę produktu Subutex lub Suboxone tabletki podjęzykowe lub odpowiednika generycznego). Cztery implanty probupfinowe są wprowadzane do górnej części ramienia na sześciomiesięczny okres leczenia i usuwane pod koniec sześciomiesięcznego okresu. Implanty probuphine nie są wskazane dla nowych pacjentów rozpoczynających program leczenia. Probuphine nie jest również wskazany dla pacjentów, którzy nie osiągnęli przedłużonej trwałej stabilności klinicznej podczas utrzymywania na 8 mg na dobę lub mniej tabletki podjęzykowej Subutex lub Suboxone lub odpowiednika generycznego (Braeburn Pharms, 2016).

Zatwierdzenie FDA dla implantu probuphine określało następujące ostrzeżenia i środki ostrożności: mogą wystąpić poważne powikłania związane z wprowadzeniem i usunięciem, buprenorfina może być nadużywana w sposób podobny do innych opioidów, wystąpiła depresja oddechowa i zgon, szczególnie w przypadku podawania dożylnego, spodziewane jest odstawienie opioidów u noworodków wtórne do długotrwałego stosowania w czasie ciąży, może wystąpić niewydolność kory nadnerczy, może wystąpić niezamierzona ekspozycja pediatryczna, jeśli implant wystaje lub wypada, mogą wystąpić objawy odstawienia przy nagłym przerwaniu stosowania oraz ryzyko zapalenia wątroby. W przypadku pacjentów stosujących implanty probufiny wymagany jest nadzór kliniczny, obejmujący badanie miejsca wszczepienia implantu po tygodniu od jego założenia, a następnie nie rzadziej niż raz w miesiącu, w tym stałe doradztwo i wsparcie psychospołeczne. Należy zauważyć, że wprowadzenie i usunięcie produktu Probuphine wiąże się z ryzykiem migracji implantu, wypchnięcia, wydalenia i uszkodzenia nerwów w wyniku zabiegu oraz że produkt Probuphine jest dostępny wyłącznie w ramach ograniczonego programu o nazwie Probuphine REMS. Świadczeniodawcy muszą ukończyć program szkoleniowy na żywo przed przepisaniem Probuphine (Braeburn Pharms, 2016).

White i wsp. (2013) przeprowadzili 6-miesięczne badanie otwarte w grupie 12 pacjentów uzależnionych od heroiny w trzech ośrodkach leczenia w Australii. Celem tego badania była ocena skuteczności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki 2 lub 4 dawek produktu Probuphine u pacjentów, którzy zostali przestawieni z codziennego dawkowania probupryny podjęzykowo. Dawkowanie było uzależnione od podstawowej dobowej dawki podtrzymującej buprenorfiny wynoszącej 8 lub 16 mg. Żaden uczestnik badania nie został wycofany, ale 1 pacjent utracił możliwość kontynuowania badania po zakończeniu 6-miesięcznego okresu badania. Wyniki wykazały, że implanty Probuphine zapewniały ciągłe dostarczanie buprenorfiny o stałym stężeniu przez cały 6-miesięczny okres badania. Ogólnie 66% samoopisów dotyczących używania heroiny było negatywnych, 28% wskazało na używanie heroiny, a 6% zgłosiło używanie innych opioidów. Trzech uczestników badania w grupie z 2 implantami i 4 w grupie z 4 implantami otrzymywało podjęzykowo buprenorfinę jako lek ratunkowy w przypadku odstawienia narkotyku przez średnio 4,8 +/- 5,1 dnia z łącznej liczby 168 +/- 4,6 dni implantacji. W trakcie badania nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane ani zgony. Chociaż było to badanie na małą skalę, wyniki te zachęciły do dalszych badań nad stosowaniem implantów probuphine.

Ling i wsp. (2011) zauważyli, że Probuphine zwalnia z konieczności codziennego dawkowania i niezawodnie zapewnia trwały i stały poziom leku we krwi przez sześć miesięcy od wszczepienia. Zwrócili oni uwagę na wcześniejsze badanie przeprowadzone przez Ling i wsp., które było próbą kontrolowaną placebo na 164 pacjentach i wykazało mniejsze zużycie opioidów u pacjentów leczonych probuphryną niż u osób z grupy kontrolnej oraz lepszą retencję. Zauważyli również, że chociaż w tym czasie trwały badania fazy III dla FDA New Drug Application, istniały statystycznie istotne ustalenia dotyczące odsetka próbek moczu badanych negatywnie pod kątem używania opioidów w okresie 24 tygodni badania (p<,0001).

Rosenthal i wsp. (2016) wskazali, że skuteczność leczenia uzależnienia od opioidów za pomocą buprenorfiny jest ograniczona przez suboptymalne stosowanie leków, nadużywanie i przekierowanie. Autorzy przeprowadzili badanie mające na celu ustalenie, czy 6-miesięczne implanty buprenorfiny są nie gorsze niż codzienna buprenorfina podjęzykowa jako leczenie podtrzymujące u pacjentów uzależnionych od opioidów ze stabilną abstynencją, które zostało zaprojektowane jako ambulatoryjne, randomizowane, aktywnie kontrolowane, 24-tygodniowe, podwójnie zaślepione, podwójnie nieumyślne badanie. Uczestników randomizowano do otrzymania buprenorfiny podjęzykowej plus 4 implanty placebo lub placebo podjęzykowego plus cztery implanty 80 mg chlorowodorku buprenorfiny (oczekiwana skuteczność, 24 tygodnie). Pacjenci ambulatoryjni otrzymywali receptę na buprenorfinę podjęzykową codziennie przez 6 miesięcy lub dłużej, utrzymywali abstynencję podczas przyjmowania buprenorfiny podjęzykowej w dawce 8 mg/d lub mniejszej przez 90 dni lub dłużej i zostali uznani przez lekarza za stabilnych klinicznie. Do badania włączono 177 uczestników (średni wiek, 39 lat; 40,9% kobiet), z których 90 randomizowano do przyjmowania buprenorfiny podjęzykowo z implantami placebo, a 87 do przyjmowania buprenorfiny z implantami podjęzykowymi z placebo. W ciągu 6 miesięcy trwania badania 72 z 84 (85,7%) otrzymujących implanty z buprenorfiną i 64 z 89 (71,9%) otrzymujących buprenorfinę podjęzykową utrzymywało abstynencję od opioidów (współczynnik zagrożenia, 13,8; 95% CI, 0,018-0,258; P = .03). Zdarzenia niepożądane niezwiązane z implantem i związane z implantem wystąpiły odpowiednio u 48,3% i 23% osób w grupie implantu buprenorfiny oraz u 52,8% i 13,5% osób w grupie buprenorfiny podjęzykowej. Badacze stwierdzili, że wśród dorosłych z uzależnieniem od opioidów utrzymujących abstynencję przy stabilnej dawce buprenorfiny podjęzykowej, stosowanie implantów buprenorfiny w porównaniu z kontynuacją stosowania buprenorfiny podjęzykowej nie skutkowało mniejszym prawdopodobieństwem pozostania respondentem. Jednak badacze zauważyli również, że populacja badana miała wyjątkowo wysoki wskaźnik odpowiedzi w grupie kontrolnej i potrzebne są dalsze badania w szerszych populacjach, aby ocenić skuteczność w innych warunkach.
Sublocade jest produktem łączącym lek i urządzenie, który wykorzystuje buprenorfinę i system dostarczania Atrigel w ampułkostrzykawce. Jest on wstrzykiwany przez pracownika służby zdrowia podskórnie jako roztwór, a system dostarczania tworzy stałe złoże, lub depot, zawierające buprenorfinę. Po początkowym utworzeniu się depot, buprenorfina jest uwalniana w wyniku biodegradacji depot. W badaniach klinicznych produkt Sublocade zapewniał utrzymujące się terapeutyczne stężenie buprenorfiny w osoczu w jednomiesięcznym przedziale dawkowania.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Sublocade oceniano w dwóch badaniach klinicznych (jedno badanie fazy 3 z podwójnie ślepą próbą dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa (13-0001, NCT02357901) oraz badanie dotyczące blokady opioidowej (13-0002, NCT02044094) u dorosłych z rozpoznaniem umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia związanego z używaniem opioidów (OUD), którzy rozpoczęli leczenie buprenorfiną/naloksonem w postaci folii podjęzykowej (wchłanianej pod językiem). Po ustaleniu stabilnej dawki pacjenci otrzymywali Sublocade we wstrzyknięciu. Odpowiedź na leczenie wspomagane lekami mierzono na podstawie badania przesiewowego moczu na obecność narkotyków i samodzielnego zgłaszania używania nielegalnych opioidów podczas sześciomiesięcznego okresu leczenia. Wyniki wskazywały, że pacjenci leczeni produktem Sublocade mieli więcej tygodni bez dodatnich wyników badań moczu lub samozgłaszania używania opioidów, a większy odsetek pacjentów nie miał dowodów na nielegalne używanie opioidów w całym okresie leczenia, w porównaniu z grupą placebo.

W badaniu 13-0002, NCT02044094, oceniano blokadę subiektywnych efektów opioidowych, PK i bezpieczeństwo wstrzyknięć SC produktu SUBLOCADE u 39 osób z OUD (nie poszukujących leczenia). Szczytowy efekt (Emax) pomiaru w wizualnej skali analogowej (VAS) „lubienia leku” po podaniu dożylnym 6 mg i 18 mg hydromorfonu (HM) nie był gorszy (tj. wykazano, że nie jest on istotnie bardziej lubiany) w porównaniu z efektem Emax w wizualnej skali analogowej (VAS) „lubienia leku”, mierzonym po podaniu placebo (w tygodniach od 1 do 4 po pierwszym wstrzyknięciu 300 mg produktu SUBLOCADE). Margines noninferiority (NI), czyli największa różnica, przy której wartość VAS dla dawki 6 lub 18 mg HM musi przewyższać wartość VAS dla placebo (maksymalna wartość VAS zarejestrowana po wstrzyknięciu IM 0 mg HM), zanim zostanie uznana za istotną, został ustalony na poziomie 20. Na podstawie porównania z historyczną odpowiedzią na agonistów opioidowych u osób niezablokowanych, różnicę mniejszą niż 20 punktów (w skali jednobiegunowej) między średnią maksymalną odpowiedzią na hydromorfon a średnią maksymalną odpowiedzią na placebo dla tego samego wyzwania uznano za wskazującą na prawie całkowitą blokadę. We wszystkich 12 tygodniach okresu leczenia wykazano blokadę zarówno dla dawki 6 mg, jak i 18 mg po wstrzyknięciach produktu SUBLOCADE. Jednak w pojedynczych pomiarach u poszczególnych osób można zaobserwować duże zróżnicowanie. Dla porównania, stabilizujące dawki buprenorfiny SL w tygodniu 0 nie zapewniły pełnej blokady dla 18 mg HM. Pełna blokada utrzymywała się przez 8 tygodni obserwacji, które nastąpiły po drugim wstrzyknięciu produktu SUBLOCADE.

W badaniu 13-0001, NCT02357901, skuteczność produktu SUBLOCADE w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem opioidów oceniano w wieloośrodkowym, 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 3 u poszukujących leczenia pacjentów, którzy spełniali kryteria DSM-5 dla umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń związanych z używaniem opioidów. Pacjentów randomizowano do jednego z następujących schematów dawkowania: 6 dawek 300 mg podawanych raz w miesiącu, 2 dawki 300 mg podawane raz w miesiącu, a następnie 4 dawki 100 mg podawane raz w miesiącu lub 6 wstrzyknięć placebo podawanych raz w miesiącu. Wszystkie dawki były podawane przez lekarza lub odpowiednio wykwalifikowaną osobę wyznaczoną do tego celu, a odstęp pomiędzy nimi wynosił 28 ± 2 dni. Poza lekami badanymi wszyscy uczestnicy otrzymywali co najmniej raz w tygodniu pomoc psychospołeczną prowadzoną ręcznie (Individual Drug Counseling = IDC). Przed podaniem pierwszej dawki rozpoczęto leczenie produktem SUBOXONE® (buprenorfina/nalokson) w postaci podjęzykowej (SUBOXONE SL Film); dawki dostosowywano od 8/2 mg do 24/6 mg na dobę przez okres 7-14 dni. Pacjenci byli randomizowani do wstrzyknięcia SUBLOCADE lub placebo po klinicznym opanowaniu głodu i objawów odstawienia. Po randomizacji w trakcie badania nie wolno było stosować dodatkowego dawkowania preparatu SUBOXONE SL Film. Skuteczność oceniano w tygodniach od 5. do 24. na podstawie cotygodniowych badań przesiewowych moczu na obecność narkotyków w połączeniu z samodzielnie zgłaszanym używaniem nielegalnych opioidów. W tygodniach od 1 do 4 zastosowano „okres karencji”, aby umożliwić pacjentom ustabilizowanie się w leczeniu. W tym okresie używanie opioidów, jeśli miało miejsce, nie było brane pod uwagę w analizie. Brakujące próbki przesiewowe moczu i/lub raporty własne podczas tygodni 5-24 były liczone jako pozytywne dla nielegalnych opioidów.

Łącznie 504 pacjentów zostało poddanych randomizacji 4:4:1:1 . Na podstawie funkcji rozkładu kumulatywnego (CDF) odsetka próbek moczu ujemnych pod względem obecności nielegalnych opioidów w połączeniu z raportami własnymi ujemnymi pod względem używania nielegalnych opioidów, zebranych od 5. do 24. tygodnia, niezależnie od dawki, produkt SUBLOCADE miał przewagę nad grupą placebo z istotnością statystyczną. Odsetek pacjentów osiągających sukces leczenia (zdefiniowanych jako pacjenci z ≥80% tygodni wolnych od opioidów) był statystycznie istotnie wyższy w obu grupach otrzymujących produkt SUBLOCADE w porównaniu z grupą placebo (28,4% , 29,1% , 2% ).

Najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem produktem Sublocade to zaparcia, nudności, wymioty, ból głowy, senność, ból w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia i nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Sublocade u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 17 lat. Badania kliniczne produktu Sublocade nie obejmowały uczestników w wieku powyżej 65 lat. Produkt Sublocade posiada ostrzeżenie w ramce, które obejmuje ryzyko związane z samodzielnym podawaniem dożylnym. Jeśli produkt zostałby podany dożylnie, a nie podskórnie, stała masa mogłaby spowodować okluzję, uszkodzenie tkanek lub zator, co może prowadzić do zgonu. Sublocade musi być przepisywany i wydawany w ramach strategii oceny i ograniczania ryzyka (REMS), aby zapewnić, że produkt nie jest rozprowadzany bezpośrednio wśród pacjentów. Lek Sublocade będzie dostarczany do punktów opieki zdrowotnej w ramach ograniczonego programu, podawanego wyłącznie przez punkty opieki zdrowotnej w placówkach służby zdrowia, i będzie wymagał od placówek służby zdrowia i aptek wydających lek Sublocade wypełnienia formularza rejestracyjnego poświadczającego, że posiadają procedury zapewniające, że lek Sublocade jest wydawany wyłącznie punktom opieki zdrowotnej, a nie bezpośrednio pacjentom.

FDA wymaga przeprowadzenia badań po wprowadzeniu produktu do obrotu w celu oceny, którzy pacjenci odnieśliby korzyści ze stosowania większego schematu dawkowania, w celu ustalenia, czy podawanie produktu Sublocade można bezpiecznie rozpocząć bez okresu stabilizacji dawki buprenorfiny podawanej podjęzykowo, aby ocenić możliwość podawania produktu Sublocade w dłuższych odstępach między dawkami niż raz w miesiącu oraz aby określić proces przechodzenia pacjentów z długotrwałą stabilizacją na dawce buprenorfiny podawanej podjęzykowo na miesięczną dawkę produktu Sublocade bez stosowania większej dawki przez pierwsze dwa miesiące leczenia (dawka obciążająca).

Rosenthal (2019) stwierdził, że preparaty buprenorfiny o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu OUD oferują znaczące korzyści w porównaniu z tradycyjnymi podjęzykowymi i policzkowymi drogami podawania. Porównawcze korzyści w przypadku leczenia poszczególnych pacjentów obejmują bardziej spójną farmakokinetykę i przewidywalny zakres poziomów w osoczu; przedłużoną ekspozycję na leczenie w stanie stacjonarnym, ze zmniejszonym ryzykiem nawrotu i przedawkowania opioidów; eliminację bezpośredniej kontroli pacjenta, która zmniejsza nieprzestrzeganie zaleceń; oraz szerszy przedział czasu, w którym można bezpiecznie pomostowo kontynuować leczenie. Korzyści na poziomie populacji obejmują zmniejszenie ryzyka przekierowania oraz przypadkowej ekspozycji i zatrucia; ponadto, ponieważ leczenie buprenorfiną zmniejsza śmiertelność z wszystkich przyczyn i z powodu przedawkowania, dłuższy czas ekspozycji na leczenie buprenorfiną może ograniczyć przechodzenie od stosowania leków przeciwbólowych wydawanych na receptę do stosowania nielegalnych opioidów.

Chappuy i współpracownicy (2020) zauważyli, że buprenorfina i metadon to 2 główne metody leczenia agonistami opioidów zatwierdzone do leczenia OUD. Buprenorfina jest częściowym agonistą receptorów opioidowych mu, która do tej pory była dostępna jedynie w formie podjęzykowej. W praktyce stosowanie buprenorfiny jest łagodniejsze niż metadonu i wiąże się z mniejszym ryzykiem przedawkowania. Jednakże buprenorfina podjęzykowa również narażona jest na ryzyko (np. odstawienie, nadużywanie) i ograniczenia (np. dzienne spożycie). Trzy nowe galenowe preparaty buprenorfiny o przedłużonym uwalnianiu (PRB) są obecnie komercjalizowane i powinny pozwolić na pewną poprawę komfortu i bezpieczeństwa pacjentów. Badacze opisali główne cechy techniczne, dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności tych PRB, a także oczekiwania i obawy pacjentów oraz specjalistów, wykorzystując dane z piśmiennictwa naukowego i teksty przepisów prawnych. PRB składają się z 1 implantu podskórnego i 2 depotów do wstrzykiwań podskórnych. Sixmo/Probuphine to 6-miesięczny implant, który musi być umieszczany i usuwany chirurgicznie, zatwierdzony dla osób uprzednio leczonych maksymalną dawką dobową 8 mg buprenorfiny podawanej podjęzykowo, który może być stosowany tylko przez 2 kolejne okresy 6 miesięcy, zanim konieczne będzie ponowne przejście na formę podjęzykową. Sublocade jest jednomiesięcznym preparatem w postaci depot, który jest wskazany przy przechodzeniu z buprenorfiny podjęzykowej i w którym proponuje się tylko 2 schematy dawkowania, tj. 100-mg i 300-mg miesięcznie. Buvidal/Brixadi to 1-tygodniowy lub 1-miesięczny preparat w postaci depot o wielu dawkach, który może być stosowany przy rozpoczynaniu leczenia lub w przypadku zamiany z preparatów podjęzykowych. Chociaż użytkownicy opioidów zgłaszali pewne obawy związane z ryzykiem przymusowego stosowania długo działających postaci buprenorfiny, zarówno użytkownicy, jak i specjaliści uznali, że te nowe specyfiki mogą być szczególnie cenione u ustabilizowanych pacjentów, którym przeszkadza codzienne przyjmowanie leków, lub w szczególnych sytuacjach zagrożonych przerwaniem leczenia (np. po wypisie ze szpitala lub zwolnieniu z więzienia).

Powyższa polityka oparta jest na następujących referencjach:

.