HSD-11βs są enzymami zaangażowanymi w fizjologię hormonów steroidowych. HSD-11β Typ 1 występuje w tkankach metabolicznych, do których kierowane są glikokortykoidy i przekształca kortyzon do aktywnego kortyzolu. HSD-11β Typ 1 działa jako reduktaza produkująca aktywny kortyzol i wzmacniająca działanie glikokortykoidów. Enzym ten występuje najliczniej w wątrobie, ale można go znaleźć w większości tkanek organizmu. HSD11B- Typ 1 wzmacnia stężenie glukokortykoidów w wątrobie i tkance tłuszczowej, nadmiar glukokortykoidów indukuje otyłość z innymi cechami, takimi jak nadciśnienie i cukrzyca.
HSD-11β Typ 2 jest wyrażany przez tkanki selektywne dla aldosteronu i chroni receptor mineralokortykoidowy przed aktywacją przez kortyzol, przekształcając go w kortyzon za pomocą enzymu 11-Oksoreduktazy. HSD-11β Typ 2 chroni tkanki przed ciągłą aktywacją poprzez obniżenie lokalnego poziomu kortyzolu i zapobieganie aktywacji 11-Oksoreduktazy. W tkankach, które nie wykazują ekspresji receptora mineralokortykoidowego, takich jak łożysko i jądro, chroni komórki przed hamującym wzrost i/lub proapoptotycznym działaniem kortyzolu, szczególnie podczas rozwoju embrionalnego. Mutacje w tym genie powodują zespół jawnego nadmiaru mineralokortykoidów i nadciśnienie.
Ponieważ główne funkcje tego HSD-11βs są do regulacji glikokortykoidów, dwa izozymy są związane z różnymi nadmierną stymulacją lub wyczerpaniem glikokortykosteroidów, które powodują zaburzenia równowagi chemicznej w organizmie człowieka. Skutki działania enzymu w odniesieniu do konkretnych funkcji organizmu i związanych z nimi zaburzeń są wymienione poniżej.
Wpływ hiperlipidemii na 11β-hydroksysteroidową dehydrogenazę
Hyperlipidemia ma duży wpływ na 11β-hydroksysteroidową dehydrogenazę. Glukokortykoid jest zależny od stężenia glukokortykoidu w osoczu, komórkowej ekspresji receptora glukokortykoidowego oraz metabolizmu hormonu przedreceptorowego, który jest katalizowany przez 11β-HSD. Istnieją dwa typy dehydrogenaz 11β-Hydroksysteroidowych, które kontrolują stężenie kortyzolu: HSD-11β typ 1 i HSD-11β typ 2. HSD-11β Typ 1 odpowiada za przekształcenie kortyzonu do kortyzolu poprzez działanie jako okso-reduktaza, ponieważ jest zależna od NADP(H), natomiast HSD-11β Typ 2 inaktywuje kortyzol do kortyzonu za pośrednictwem NAD. 10-dniowa hiperlipidemia zwiększa ekspresję HSD-11β typu 1 w trzewnej i podskórnej tkance tłuszczowej. Hiperlipidemia obniża ekspresję HSD-11β typu 2 w wątrobie i tkance tłuszczowej. Hiperlipidemia ma duży wpływ na HSD-11β Typ 1 i HSD-11β Typ 2. Dowodzi to, że prawdopodobnie istnieje związek pomiędzy hiperlipidemią a metabolizmem kortyzolu. Choroba Cushinga, będąca synonimem hiperkortyzolemii, polega na przeciążeniu zdolności neutralizujących kortyzol przez 11β-HSD2 wysokimi stężeniami kortyzolu. Pozwala to kortyzolowi konkurować z aldosteronem i wiązać się z receptorami mineralokortykoidowymi, powodując aktywację kilku szlaków zwiększających ciśnienie krwi.
Aktywność HSD-11β w narządachEdit
HSD-11β są aktywne w narządach i w nadnerczach. Te dwa izoenzymy podejmują różne zadania. Podczas stanu aktywnego HSD-11β promuje wzrost glukokortykoidów w hepatocytach, a także nasila glukoneogenezę. Izozym typu 2 przekształca aktywne hormony glikokortykoidowe do nieaktywnych metabolitów w tkankach docelowych, takich jak nerki, ślinianki, jelita itp. Aktywacja obu izozymów HSD-11β w nerkach i wątrobie wywołuje w cukrzycy alloksanowej tworzenie pozanadnerczowe, które wiąże się ze zmniejszeniem syntezy hormonów glikokortykoidowych w nadnerczach. Twór pozanadnerczowy prowadzi do zwiększonego miejscowego powstawania kortykosteronu w wątrobie i wykazuje dużą aktywność reakcji z glukoneogenezą. Te reakcje glukoneogenezy przyczyniają się do dalszych zaburzeń metabolicznych podobnych do cukrzycy. Tak więc HSD-11β Typ 1 może służyć jako potencjalne środki lecznicze dla cukrzycy, otyłości i zespołu metabolicznego ze względu na zwiększenie lokalnego kortykosteronu.
Zaangażowanie w mózguEdit
HSD-11β ulegają ekspresji w ośrodkowym układzie nerwowym osób w podeszłym wieku. Jest on niezbędny w funkcji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. HSD-11βs bierze również udział w spadku świadomej aktywności intelektualnej związanej z procesem starzenia się. Enzym ten przyczynia się również do efektów centralnych również na etapie rozwoju. Na przykład, HSD-11βs Typ 2shows często w tkankach płodowych, takich jak mózg noworodka i łożyska. Jeśli jest brak lub spadek HSD-11βs Typ 2 w tkankach płodu, są negatywne konsekwencje rozwojowe, takie jak lęk.
HSD-11βs są częściowo odpowiedzialne za metabolizm wewnątrzkomórkowy, które określają działanie glikokortykoidów w komórkach. Glukokortykoidy wpływają na rozwój mózgu i ostatecznie na funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego. Do tego stopnia, że w przypadku ich nadmiaru lub niewielkiej ilości konsekwencją są deformacje w ciągu całego życia. HSD-11β Typ 1 jest odpowiedzialny za aktywację glikokortykoidów, natomiast HSD-11β Typ 2 za ich dezaktywację. Konsekwencją aktywacji glikokortykoidów przez HSD-11β typu 1 jest pogorszenie zdolności poznawczych, szczególnie w miarę starzenia się. Odwrotnie, efekty działania HSD-11β typu 2 występują w okresie rozwoju. Niektóre konsekwencje wysokiej ekspresji HSD-11β typu 2 to lęk i zaburzenia kardiometaboliczne, z których oba są częścią programowania glukokortykoidów we wczesnym wieku.
Zaangażowanie w przedwczesne porodyEdit
Niemowlęta urodzone z niedowagą są podatne na choroby metaboliczne przez całe życie. Obecność glikokortykoidów przyczyniła się do stosunkowo niskiej masy urodzeniowej noworodków. Zmniejszenie HSD-11β typu 2 w łożysku może prowadzić do ograniczenia wzrostu niemowląt, szczególnie w ciągu pierwszych 12 miesięcy życia dziecka. Powodem tego jest fakt, że HSD-11β Typ 2 ma być wyrażany w dużych ilościach w łożysku, Dzieje się tak, ponieważ enzymy te zabezpieczają płód przed ekspozycją na zwiększony poziom glikokortykoidów, które są związane z niedowagą noworodków.
.