Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX22
Mechanizm działania
Perampanel jest pierwszym w swojej klasie selektywnym, niekompetycyjnym antagonistą jonotropowego receptora glutaminianu α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA) na neuronach postsynaptycznych. Glutaminian jest podstawowym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w ośrodkowym układzie nerwowym i jest zaangażowany w szereg zaburzeń neurologicznych spowodowanych nadmiernym pobudzeniem neuronów. Uważa się, że aktywacja receptorów AMPA przez glutaminian jest odpowiedzialna za większość szybkich pobudzających transmisji synaptycznych w mózgu. W badaniach in vitro perampanel nie konkurował z AMPA o wiązanie z receptorem AMPA, ale wiązanie perampanelu było wypierane przez niekompetycyjnych antagonistów receptora AMPA, co wskazuje, że perampanel jest niekompetycyjnym antagonistą receptora AMPA. W warunkach in vitro perampanel hamował indukowany przez AMPA (ale nie przez NMDA) wzrost stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego. In vivo perampanel znacząco wydłużał czas trwania napadów w modelu napadów wywołanych przez AMPA.
Dokładny mechanizm, za pomocą którego perampanel wywiera swoje działanie przeciwpadaczkowe u ludzi, nie został jeszcze w pełni wyjaśniony.
Działanie farmakodynamiczne
Analizę farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (skuteczności) przeprowadzono na podstawie połączonych danych z 3 badań skuteczności dotyczących napadów częściowych. Ponadto przeprowadzono analizę farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (skuteczności) w jednym badaniu skuteczności w pierwotnie uogólnionych napadach toniczno-klonicznych. W obu analizach ekspozycja na perampanel jest skorelowana ze zmniejszeniem częstości napadów.
Psychomotoryczność
Jednorazowe i wielokrotne dawki 8 mg i 12 mg upośledzały sprawność psychomotoryczną u zdrowych ochotników w sposób zależny od dawki. Wpływ perampanelu na złożone zadania, takie jak zdolność prowadzenia pojazdów, był addytywny lub ponadaddytywny w stosunku do upośledzającego wpływu alkoholu. Testy sprawności psychomotorycznej powróciły do poziomu wyjściowego w ciągu 2 tygodni od zaprzestania podawania perampanelu.
Funkcje poznawcze
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, oceniającym wpływ perampanelu na czujność i pamięć przy użyciu standardowej baterii ocen, nie stwierdzono wpływu perampanelu po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek perampanelu do 12 mg/dobę.
W kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u pacjentów w wieku młodzieńczym, w przypadku perampanelu nie zaobserwowano znaczących zmian w poznaniu w stosunku do placebo, mierzonych za pomocą Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition Score. W otwartym rozszerzeniu etykiety nie zaobserwowano istotnych zmian w globalnej punktacji systemu CDR po 52 tygodniach leczenia perampanelem (patrz punkt 5.1 Populacja pediatryczna).
W otwartym, niekontrolowanym badaniu przeprowadzonym u pacjentów pediatrycznych nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian w zakresie poznania w stosunku do wartości wyjściowej mierzonej za pomocą ABNAS po zastosowaniu wspomagającego leczenia perampanelem (patrz punkt 5.1 Populacja pediatryczna).
Czułość i nastrój
Poziomy czujności (pobudzenia) zmniejszały się w sposób zależny od dawki u zdrowych osób, którym podawano perampanel w dawkach od 4 do 12 mg/dobę. Nastrój pogorszył się tylko po podaniu dawki 12 mg/dobę; zmiany nastroju były niewielkie i odzwierciedlały ogólne obniżenie czujności. Wielokrotne dawkowanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę nasiliło również wpływ alkoholu na czujność i czujność oraz zwiększyło poziom gniewu, dezorientacji i depresji, ocenianych za pomocą 5-punktowej skali oceny Profile of Mood State.
Elektrofizjologia serca
Perampanel nie wydłużał odstępu QTc, gdy był podawany w dawkach dobowych do 12 mg/dobę, i nie miał związanego z dawką lub istotnego klinicznie wpływu na czas trwania zespołu QRS.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Napady częściowe
Skuteczność perampanelu w napadach częściowych została ustalona w trzech wieloośrodkowych, 19-tygodniowych, randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach z udziałem dorosłych i młodzieży. Pacjenci mieli napady częściowe z lub bez wtórnego uogólnienia i nie byli odpowiednio kontrolowani za pomocą jednego do trzech jednocześnie stosowanych leków AED. Podczas 6-tygodniowego okresu wyjściowego u pacjentów musiało wystąpić więcej niż pięć napadów, a okres bez napadów nie przekraczał 25 dni. W tych trzech badaniach średni czas trwania padaczki u pacjentów wynosił około 21,06 lat. Od 85,3% do 89,1% pacjentów przyjmowało jednocześnie od dwóch do trzech leków z grupy AED z jednoczesną stymulacją nerwu błędnego lub bez niej.
W dwóch badaniach (badania 304 i 305) porównywano dawki perampanelu 8 i 12 mg/dobę z placebo, a w trzecim badaniu (badanie 306) porównywano dawki perampanelu 2, 4 i 8 mg/dobę z placebo. We wszystkich trzech badaniach, po 6-tygodniowej fazie początkowej w celu ustalenia wyjściowej częstości napadów przed randomizacją, pacjenci byli randomizowani i miareczkowani do randomizowanej dawki. Podczas fazy miareczkowania we wszystkich trzech badaniach leczenie rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę i zwiększano ją w odstępach tygodniowych o 2 mg/dobę do dawki docelowej. Pacjenci, u których wystąpiły nietolerowane działania niepożądane, mogli pozostać przy tej samej dawce lub otrzymać dawkę zmniejszoną do poprzednio tolerowanej dawki. We wszystkich trzech badaniach po fazie miareczkowania nastąpiła faza podtrzymująca trwająca 13 tygodni, podczas której pacjenci mieli pozostać na stabilnej dawce perampanelu.
Połączone 50% wskaźniki odpowiedzi na leczenie wynosiły: placebo 19%, 4 mg 29%, 8 mg 35% i 12 mg 35%. Istotny statystycznie wpływ na zmniejszenie 28-dniowej częstości napadów (od fazy początkowej do fazy leczenia) w porównaniu z grupą placebo obserwowano w przypadku leczenia perampanelem w dawkach 4 mg/dobę (badanie 306), 8 mg/dobę (badania 304, 305 i 306) oraz 12 mg/dobę (badania 304 i 305). Wskaźniki 50% odpowiedzi w grupach 4 mg, 8 mg i 12 mg wynosiły odpowiednio 23,0%, 31,5% i 30,0% w połączeniu z indukującymi enzymy przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi oraz 33,3%, 46,5% i 50,0%, gdy perampanel podawano w połączeniu z nieindukującymi enzymów przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi. Z badań tych wynika, że podawanie perampanelu raz na dobę w dawkach od 4 mg do 12 mg było znacząco skuteczniejsze niż placebo jako leczenie wspomagające w tej populacji.
Dane z badań kontrolowanych placebo wykazują, że poprawę kontroli napadów obserwuje się po podaniu perampanelu raz na dobę w dawce 4 mg, a korzyść ta zwiększa się w miarę zwiększania dawki do 8 mg/dobę. W ogólnej populacji nie zaobserwowano korzyści w zakresie skuteczności w przypadku dawki 12 mg w porównaniu z dawką 8 mg. Korzyść z zastosowania dawki 12 mg obserwowano u niektórych pacjentów, którzy tolerowali dawkę 8 mg i gdy odpowiedź kliniczna na tę dawkę była niewystarczająca. Klinicznie znaczące zmniejszenie częstości napadów w porównaniu z placebo osiągnięto już w drugim tygodniu dawkowania, gdy pacjenci osiągnęli dawkę dobową 4 mg.
1,7 do 5,8% pacjentów przyjmujących perampanel w badaniach klinicznych stało się wolnych od napadów podczas 3-miesięcznego okresu podtrzymującego w porównaniu z 0%-1.0% w przypadku placebo
Badanie rozszerzenia otwartej etykiety
Do badania rozszerzenia otwartej etykiety włączono 97% pacjentów, którzy ukończyli randomizowane badania u pacjentów z napadami częściowymi (n = 1186). Pacjenci z badania z randomizacją byli przestawiani na perampanel w ciągu 16 tygodni, po czym następował długotrwały okres podtrzymujący (≥ 1 rok). Średnia średnia dawka dobowa wynosiła 10,05 mg.
Pierwotne uogólnione napady toniczno-kloniczne
Perampanel jako leczenie wspomagające u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z idiopatyczną padaczką uogólnioną doświadczających pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych został ustalony w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu (badanie 332). Kwalifikujący się pacjenci przyjmujący stabilną dawkę od 1 do 3 leków z grupy AED, u których wystąpiły co najmniej 3 pierwotnie uogólnione napady toniczno-kloniczne podczas 8-tygodniowego okresu wyjściowego, byli randomizowani do perampanelu lub placebo. Populacja liczyła 164 pacjentów (perampanel N = 82, placebo N = 82). Pacjentów miareczkowano przez cztery tygodnie do dawki docelowej 8 mg na dobę lub najwyższej tolerowanej dawki i leczono przez dodatkowe 13 tygodni na ostatnim poziomie dawki osiągniętym pod koniec okresu miareczkowania. Całkowity okres leczenia wynosił 17 tygodni. Lek badany podawano raz na dobę.
Odsetek 50% odpowiedzi na pierwotnie uogólnione napady toniczno-kloniczne w okresie podtrzymywania był istotnie wyższy w grupie perampanelu (58,0%) niż w grupie placebo (35,8%), P = 0,0059. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie wynoszący 50% wynosił 22,2% w skojarzeniu z produktami leczniczymi przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy i wynosił 69,4%, gdy perampanel podawano w skojarzeniu z produktami leczniczymi przeciwpadaczkowymi nieindukującymi enzymów. Liczba pacjentów przyjmujących perampanel w skojarzeniu z przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi indukującymi enzymy była niewielka (n = 9). Mediana procentowej zmiany częstości pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych na 28 dni w okresie miareczkowania i podtrzymywania (łącznie) w stosunku do randomizacji była większa w przypadku perampanelu (-76,5%) niż w przypadku placebo (-38,4%), P < 0,0001. Podczas 3-miesięcznego okresu utrzymywania, 30,9% (25/81) pacjentów przyjmujących perampanel w badaniach klinicznych stało się wolnych od napadów PGTC w porównaniu z 12,3% (10/81) przyjmującymi placebo.
Inne podtypy idiopatycznych napadów uogólnionych
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania perampanelu u pacjentów z napadami mioklonicznymi nie zostały ustalone. Dostępne dane są niewystarczające do wyciągnięcia jakichkolwiek wniosków.
Nie wykazano skuteczności perampanelu w leczeniu napadów nieobecności.
W badaniu 332, u pacjentów z napadami PGTC, u których występowały również współistniejące napady miokloniczne, wolność od napadów osiągnięto u 16,7% (4/24) przyjmujących perampanel w porównaniu z 13,0% (3/23) u pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów ze współistniejącymi napadami nieświadomości wolność od napadów uzyskano u 22,2% (6/27) pacjentów otrzymujących perampanel w porównaniu z 12,1% (4/33) pacjentów otrzymujących placebo. Wolność od wszystkich napadów osiągnięto u 23,5% (19/81) pacjentów otrzymujących perampanel w porównaniu z 4,9% (4/81) pacjentów otrzymujących placebo.
Faza rozszerzenia otwartej etykiety
Z 140 pacjentów, którzy ukończyli badanie 332, 114 pacjentów (81,4%) weszło do fazy rozszerzenia. Pacjenci z randomizowanego badania zostali przestawieni na perampanel w ciągu 6 tygodni, a następnie na długoterminowy okres podtrzymujący (≥ 1 rok). W fazie rozszerzonej u 73,7% (84/114) pacjentów modalna dawka dobowa perampanelu była większa niż 4 do 8 mg/dobę, a u 16,7% (19/114) modalna dawka dobowa była większa niż 8 do 12 mg/dobę. Zmniejszenie częstości napadów PGTC o co najmniej 50% zaobserwowano u 65,9% (29/44) pacjentów po 1 roku leczenia w fazie przedłużenia (w stosunku do wyjściowej częstości napadów przed zastosowaniem perampanelu). Dane te były zgodne z danymi dotyczącymi procentowej zmiany częstości napadów i wykazały, że odsetek 50% pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie PGTC, był zasadniczo stały w czasie od około 26. tygodnia do końca 2. roku. Podobne wyniki zaobserwowano, gdy wszystkie napady i napady nieświadomości vs. napady miokloniczne były oceniane w czasie.
Przejście na monoterapię
W retrospektywnym badaniu praktyki klinicznej, 51 pacjentów z padaczką, którzy otrzymywali perampanel jako leczenie wspomagające, przeszło na monoterapię perampanelem. Większość z tych pacjentów miała w wywiadzie napady częściowe. Spośród nich, 14 pacjentów (27%) powróciło do leczenia wspomagającego w ciągu następnych miesięcy. Trzydziestu czterech (34) pacjentów było obserwowanych przez co najmniej 6 miesięcy i spośród nich 24 pacjentów (71%) pozostawało na monoterapii perampanelem przez co najmniej 6 miesięcy. Dziesięciu (10) pacjentów było obserwowanych przez co najmniej 18 miesięcy, a spośród nich 3 pacjentów (30%) pozostawało na monoterapii perampanelem przez co najmniej 18 miesięcy.
Populacja pediatryczna
Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań z produktem Fycompa w jednej lub więcej podgrupach populacji pediatrycznej w padaczkach opornych na leczenie (zespoły padaczkowe związane z lokalizacją i związane z wiekiem) (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania u młodzieży i w pediatrii).
Trzy kluczowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania fazy 3 obejmowały 143 nastolatków w wieku od 12 do 18 lat. Wyniki u tych nastolatków były podobne do wyników obserwowanych w populacji dorosłych.
Badanie 332 obejmowało 22 nastolatków w wieku od 12 do 18 lat. Wyniki u tych nastolatków były podobne do wyników obserwowanych w populacji dorosłych.
W 19-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z fazą rozszerzenia z otwartą etykietą (badanie 235) przeprowadzono w celu oceny krótkoterminowego wpływu na poznanie produktu leczniczego Fycompa (zakres dawek docelowych od 8 do 12 mg raz na dobę) jako terapii wspomagającej u 133 (Fycompa n = 85, placebo n = 48) młodocianych pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, z niedostatecznie kontrolowanymi napadami częściowymi. Funkcje poznawcze oceniano za pomocą globalnego wskaźnika poznania t-Score systemu Cognitive Drug Research (CDR), który jest złożonym wynikiem uzyskanym z 5 domen badających siłę uwagi, ciągłość uwagi, jakość epizodycznej pamięci wtórnej, jakość pamięci roboczej i szybkość pamięci. Średnia zmiana (SD) od wartości wyjściowej do końca leczenia metodą podwójnie ślepej próby (19 tygodni) w CDR System Global Cognition t-Score wynosiła 1,1 (7,14) w grupie placebo i (minus) -1,0 (8,86) w grupie perampanelu, z różnicą pomiędzy grupami leczenia w średnich LS (95% CI) = (minus) -2,2 (-5,2, 0,8). Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupami leczenia (p = 0,145). Współczynniki t-Scores systemu CDR Global Cognition dla placebo i perampanelu wynosiły odpowiednio 41,2 (10,7) i 40,8 (13,0) na linii podstawowej. Dla pacjentów otrzymujących perampanel w otwartym rozszerzeniu (n = 112), średnia zmiana (SD) od linii podstawowej do końca otwartego leczenia (52 tygodnie) w CDR System Global Cognition t-Score wynosiła (minus) -1,0 (9,91). Nie było to istotne statystycznie (p = 0,96). Po trwającym do 52 tygodni leczeniu perampanelem (n = 114) nie obserwowano wpływu na wzrost kości. Nie zaobserwowano wpływu na masę ciała, wzrost i rozwój płciowy po okresie do 104 tygodni leczenia (n = 114).
Niekontrolowane badanie z otwartą etykietą (badanie 311) przeprowadzono w celu oceny zależności między ekspozycją a skutecznością perampanelu jako leczenia wspomagającego u 180 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 4 do 11 lat) z nieodpowiednio kontrolowanymi napadami częściowymi lub pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi. Pacjentów miareczkowano przez 11 tygodni do dawki docelowej wynoszącej 8 mg/dobę lub maksymalnej tolerowanej dawki (nie większej niż 12 mg/dobę) w przypadku pacjentów nieprzyjmujących jednocześnie leków przeciwpadaczkowych indukujących CYP3A (karbamazepina, okskarbazepina, escylibazepina i fenytoina) lub 12 mg/dobę lub maksymalnej tolerowanej dawki (nie większej niż 16 mg/dobę) w przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie lek przeciwpadaczkowy indukujący CYP3A. Dawka perampanelu osiągnięta pod koniec miareczkowania była utrzymywana przez 12 tygodni (w sumie 23 tygodnie ekspozycji) po zakończeniu badania podstawowego. Pacjenci, którzy weszli do fazy przedłużonej, byli leczeni przez dodatkowe 29 tygodni, co daje całkowity czas ekspozycji 52 tygodnie.
Wśród pacjentów z napadami częściowymi (n = 148 pacjentów), mediana zmiany częstości napadów w ciągu 28 dni, odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie w 50% lub większym stopniu, oraz odsetek pacjentów wolnych od napadów po 23 tygodniach leczenia perampanelem wynosiły odpowiednio -40,1%, 46,6% (n = 69/148) i 11,5% (n = 17/148), odpowiednio dla wszystkich napadów częściowych. Wpływ leczenia na medianę zmniejszenia częstości napadów (tygodnie 40-52: n = 108 pacjentów, -69,4%), 50% odsetek osób, które uzyskały odpowiedź (tygodnie 40-52: 62,0%, n = 67/108) i odsetek osób wolnych od napadów (tygodnie 40-52: 13,0%, n = 14/108) utrzymywał się po 52 tygodniach leczenia perampanelem.
W podgrupie pacjentów z napadami częściowymi z napadami wtórnie uogólnionymi (n = 54 pacjentów), odpowiednie wartości wynosiły -58,7%, 64,8% (n = 35/54) i 18,5% (n = 10/54), odpowiednio dla napadów toniczno-klonicznych wtórnie uogólnionych. Wpływ leczenia na medianę zmniejszenia częstości napadów (tygodnie 40-52: n = 41 pacjentów, -73,8%), 50% odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź (tygodnie 40-52: 80,5%, n = 33/41) i odsetek pacjentów wolnych od napadów (tygodnie 40-52: 24,4%, n = 10/41) utrzymywał się po 52 tygodniach leczenia perampanelem.
W przypadku pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 22 pacjentów, w tym 19 pacjentów w wieku 7-<12 lat i 3 pacjentów w wieku 4-<7 lat), mediana zmiany częstości napadów w ciągu 28 dni, odsetek pacjentów, u których uzyskano 50% lub więcej odpowiedzi na leczenie oraz odsetek pacjentów wolnych od napadów wynosiły odpowiednio -69,2%, 63,6% (n = 14/22) i 54,5% (n = 12/22). Wpływ leczenia na medianę zmniejszenia częstości napadów (tygodnie 40-52: n = 13 pacjentów, -100,0%), 50% odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (tygodnie 40-52: 61,5%, n = 8/13) i odsetek pacjentów wolnych od napadów (tygodnie 40-52: 38,5%, n = 5/13) utrzymywał się po 52 tygodniach leczenia perampanelem. Wyniki te należy traktować ostrożnie, ponieważ liczba pacjentów jest bardzo mała.
Podobne wyniki uzyskano w podgrupie pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi w idiopatycznej padaczce uogólnionej (IGE) (n = 19 pacjentów, w tym 17 pacjentów w wieku 7-<12 lat i 2 pacjentów w wieku 4-<7 lat; odpowiednie wartości wynosiły odpowiednio -56,5%, 63,2% (n = 12/19) i 52,6% (n = 10/19). Wpływ leczenia na medianę zmniejszenia częstości napadów (tygodnie 40-52: n = 11 pacjentów, -100,0%), 50% odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź (tygodnie 40-52: 54,5%, n = 6/11) oraz odsetek pacjentów wolnych od napadów (tygodnie 40-52: 36,4%, n = 4/11) utrzymywał się po 52 tygodniach leczenia perampanelem. Wyniki te należy traktować ostrożnie, ponieważ liczba pacjentów jest bardzo mała.
.