Przypadek 1
Pacjentem był 41-letni mężczyzna z 20-letnim wywiadem palenia tytoniu, który skarżył się na przewlekły kaszel trwający od ponad 2 lat z dusznością od 6 miesięcy. Jego kaszel nasilał się w nocy i pogarszał się w pozycji leżącej na wznak. Osłuchiwanie płuc było prawidłowe. Stwierdzono szmer skurczowy 3 stopnia w koniuszku i w okolicy zastawki trójdzielnej oraz łagodne obrzęki dołeczkowe na obu kończynach dolnych. Liczba eozynofilów we krwi wynosiła 7510/μL. Cień sercowy był powiększony, a w tomografii komputerowej (TK) klatki piersiowej stwierdzono niewielki wysięk w osierdziu. Wymuszona objętość wydechowa w pierwszej sekundzie (FEV1) wynosiła 97,63% wartości przewidywanej, a FEV1/FVC – 100,97%. Zmienność szczytowego przepływu wydechowego w ciągu 1 tygodnia wynosiła 27%. Bronchoskopia była prawidłowa, ale w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BALF) stwierdzono 28% eozynofilów. Całkowite IgE wynosiło 26,1 kU/L. CVA było wstępnie podejrzewane przez innego respirologa, który wykonał wstępne badania diagnostyczne, w tym bronchoskopię, w zależności od obecności odwracalności dróg oddechowych i eozynofilii w drogach oddechowych. Podano metyloprednizolon w dawce 80 mg/d dożylnie oraz leki rozszerzające oskrzela. Objawy nie uległy jednak poprawie, a liczba eozynofilów pozostawała podwyższona i wynosiła 10 700/μL. Chorego skierowano do naszego szpitala. Poziom peptydu natriuretycznego typu B (BNP) wynosił 4776 pg/ml, a przeciwciało przeciw cytoplazmie neutrofilów było ujemne. Rezonans magnetyczny serca wykazał kardiomiopatię przerostową. W koronarografii nie stwierdzono istotnych zwężeń w tętnicach wieńcowych. USG jamy brzusznej wykazało wysięk w jamie brzusznej i powiększenie śledziony. Chorego leczono wziewnymi glikokortykosteroidami (ICS), lekami kardiotonicznymi i diuretykami, uzyskując niewielką poprawę objawów. Stwierdzono dodatnie przeciwciała zarówno w kierunku paragonimiazy, jak i motylicy wątrobowej. Podano prazikwantel, bez poprawy. Cytologia szpiku kostnego wykazała eozynofilię (37,5%). Wynik badania w kierunku mutacji genu fuzyjnego PDGFRA był dodatni (ryc. 1). Podano tabletki imatynibu w dawce 100 mg dziennie. Ze względu na zajęcie serca i podwyższone stężenie BNP jednocześnie podawano deksametazon w dawce 10 mg na dobę. Dawkę kortykosteroidu stopniowo zmniejszano. Suchy kaszel i duszność ustąpiły. Liczba eozynofili we krwi spadła do 60/μL. Po 4 miesiącach od wypisu powtórzono badanie echokardiograficzne, które nie wykazało poprawy. Wykonano angioplastykę zastawki mitralno-trójdzielnej, uzyskując poprawę funkcji serca. Ostatecznym rozpoznaniem był nowotwór mieloidalny i limfoidalny związany z eozynofilią i rearanżacją PDGFRA.
Analiza fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) przypadku 1. Brak regionu CHIC2 zaobserwowano jako utratę czerwonego sygnału (strzałka) w stosunku do współlokowanego sygnału zielonego/zielonego, co wskazuje na obecność tej specyficznej delecji, która prowadzi do fuzji FIP1L1-PDGFRA na jednym z chromosomów 4
Przypadek 2
Pacjentem był 52-letni mężczyzna niepalący, u którego po wprowadzeniu się do nowego biura od 7 lat występował przewlekły, produktywny kaszel. Kaszel był bardziej nasilony w nocy i pogarszał się po kontakcie z dymem papierosowym. Plwocina była biała, lepka i niełatwa do odkaszlnięcia. W tym czasie liczba eozynofilów we krwi wynosiła 2220/uL(36,2%). FEV1 wynosiła 98,3% wartości przewidywanej. FEV1/FVC wynosił 70,04%. Test prowokacji metacholiną (MCh) był dodatni (PD20 = 2,504 mg). Liczba eozynofilów w indukowanej plwocinie wynosiła 64%. U chorego rozpoznano CVA i zastosowano wziewny formoterol budesonidu, ale objawy nie uległy poprawie. Następnie podawano mu doustnie montelukast sodowy i prednizon w dawce 10 mg dziennie, a objawy nieznacznie się poprawiły. Jednak liczba eozynofilów nie zmniejszyła się. Został więc przyjęty na oddział hematologii. Biopsja szpiku kostnego wykazała eozynofilię. Podano prednizon w dawce 40 mg na dobę i uzyskano niewielką poprawę w zakresie kaszlu. Pacjent kontynuował przyjmowanie prednizonu z przerwami przez 4 lata. Jednak liczba eozynofilów nadal wzrastała do 4020/μL. Z powodu kaszlu i hiper eozynofilii chory został przyjęty na oddział oddechowy naszego szpitala. Na wydechu słyszalne były suche rzężenia. Liczba eozynofili we krwi wynosiła 1550/uL(27,0%). W badaniu TK zatok przynosowych nie stwierdzono nieprawidłowości. Tomografia komputerowa klatki piersiowej wykazała liczne, rozsiane guzki w obu płucach (ryc. 2). T całkowite IgE wynosiło 157 kU/L. BNP i troponina były prawidłowe. Liczba eozynofilów w plwocinie indukowanej wynosiła 18,5%. Frakcjonowany wydychany tlenek azotu (FeNO) wynosił 96 ppb. FEV1 wynosił 110% wartości przewidywanej. FEV1/FVC wynosił 70,84%. Test prowokacji oskrzelowej MCh był dodatni (PD20 = 1,877 mg). Biopsja błony śluzowej oskrzeli i żołądka wykazała nacieki eozynofilowe. Badanie ultrasonograficzne wykazało splenomegalię (126 mm długości). Przeciwciała przeciw pasożytom były ujemne. Ponieważ w wywiadzie pacjent miał spożywanie surowych ryb rzecznych, podawano mu albendazol 0,4 dziennie przez 1 tydzień oraz beklometazon/formoterol wziewnie. Nie uzyskano istotnej remisji kaszlu ani zmniejszenia liczby eozynofilów. Ostatecznie chory został przeniesiony na oddział hematologii. Badanie ultrasonograficzne wykazało, że śledziona (142 mm długości) jest większa niż poprzednio. Aspiracja szpiku kostnego wykazała eozynofilię. Odsetek eozynofilów we krwi obwodowej wynosił 28%, widoczne były również prekursory. Badanie w kierunku genów fuzyjnych PDGFRa, PDGFRb, FGFR, JAK2 lub FLT3 dało wynik ujemny. Podano imatynib w dawce 0,1 g tygodniowo, a po miesiącu od rozpoczęcia leczenia kaszel znacznie ustąpił. Dwa miesiące później stężenie eozynofilów we krwi wynosiło 120/uL(2%). W końcowym badaniu kontrolnym kaszel ustąpił całkowicie po raz pierwszy od 7 lat. U pacjenta rozpoznano PDGFRA ujemny nowotwór mieloidalny związany z HES (MHES).
Tomografia komputerowa klatki piersiowej przypadku 2. The chest CT showed multiple scattered nodules in both lungs
Literatura search strategy and terms
For the literature review, we used the PubMed database. Wybrano prace napisane w języku angielskim. Głównymi terminami wyszukiwania były zespół hipereozynofilowy i kaszel. Dodatkowe prace włączono poprzez przegląd piśmiennictwa do wybranych prac spełniających te same kryteria. Wykluczono przypadki z rozpoznanym pediatrycznym HES, specyficzne jednostki chorobowe, w tym zapalenie naczyń Churga Straussa, ostre lub przewlekłe eozynofilowe zapalenie płuc, alergiczną aspergilozę oskrzelowo-płucną i inne wtórne hipereozynofilie.
Osiem kohort pacjentów z HES składających się z 411 przypadków zostało pobranych z PubMed (Tabela 1). Zajęcie płuc wahało się od 25 do 67% (37,77%), z częstością występowania kaszlu od 10 do 41% (23,11%). W 2 z 8 badań 69 pacjentów, wszyscy mężczyźni, było pozytywnych na obecność genu fuzyjnego PDGFRA, z częstością występowania kaszlu wynoszącą 37,68%. W 2 innych badaniach pozytywność dla genu fuzyjnego PDGFRA była niższa (około 10%), przy podobnym stosunku liczby mężczyzn do liczby kobiet, a częstość występowania kaszlu wynosiła 20,67%. Cztery badania zostały przeprowadzone w latach 70-tych i 80-tych XX wieku, w tym czasie nie była dostępna żadna metoda wykrywania genu fuzyjnego PDGFRA. Częstość występowania kaszlu w tych 4 badaniach wynosiła 29,52%. W wyżej wymienionych kohortach nie przeprowadzono pomiaru eozynofilii w drogach oddechowych w celu oceny nasilenia eozynofilowego zapalenia.
Znaleźliśmy 16 przypadków HES z kaszlem jako głównym lub jedynym objawem (przypadek 3-18, Tabela 2). Ogólna informacja kliniczna została podsumowana w Tabeli 2. Średnia wieku wynosiła 53,6 roku, a stosunek mężczyzn do kobiet wynosił 13:3. Wśród pacjentów było 2 aktualnych palaczy, 1 były palacz, 5 osób niepalących i 6 o nieznanym statusie. Wszyscy pacjenci mieli podwyższoną liczbę eozynofilów we krwi, średnio 7800/uL. Liczba eozynofilów w BALF była znacznie podwyższona, wahając się od 20 do 84%.
W dziewięciu z dwunastu ocenianych przypadków stwierdzono obecność genu fuzyjnego PDGFRA (przypadek 3-11). Wśród 10 przypadków HES z genem fuzyjnym PDGFRA znalazły się nasze przypadki (przypadek 1, tab. 2), wszystkie z nich miały przewlekły kaszel jako główną lub jedyną manifestację. Wszyscy byli mężczyznami o średniej wieku 47,7 lat. W pięciu przypadkach, w których zmierzono całkowite IgE, nie było ono wysokie. Wszystkie przypadki z wyjątkiem przypadku 9 i przypadku 11 miały prawidłową spirometrię. Tylko w dwóch przypadkach (przypadek 4 i 5) wykonano test reaktywności dróg oddechowych, przypadek 5 miał wyraźną nadreaktywność oskrzeli. W 6 przypadkach wykonano RTG klatki piersiowej, w 4 przypadkach było ono prawidłowe. Jedynie w przypadku 1 i 3 wykonano test indukowanej plwociny i stwierdzono znaczną liczbę eozynofilów w plwocinie. Kolejne dwa przypadki miały znacznie zwiększoną liczbę eozynofilów w BALF (27% w przypadku 1, 20% w przypadku 5). Biopsja błony śluzowej dróg oddechowych w 2 przypadkach wykazała naciek eozynofilowy w błonie śluzowej dróg oddechowych (przypadek 3 i 4). Wszyscy pacjenci zostali przewiezieni do kilku szpitali i byli diagnozowani naprzemiennie jako astma, GERD, zapalenie płuc i inne choroby. Pięciu z nich otrzymało doustne kortykosteroidy (OCS) (przypadek 1, 3, 4, 6 i 9). Trzech otrzymywało ICS (przypadki 1,3 i 5). Dwóch otrzymywało inhibitory pompy protonowej (przypadki 4 i 5), a dwóch eksperymentalne leczenie przeciwpasożytnicze (przypadki 1 i 4). Wszystkie te terapie były nieskuteczne. Ostatecznie zastosowano imatynib, który okazał się skuteczny. Przypadek drugi w naszym badaniu miał ciężkie i trwałe zapalenie eozynofilowe dróg oddechowych, trwałą nadreaktywność oskrzeli, ujemne geny fuzyjne i był oporny na steroidy (OCS i ICS), ale wykazywał cechy sugerujące nowotwór mieloproliferacyjny (postępująca splenomegalia i obecność wczesnych prekursorów mieloidalnych w rozmazie obwodowym). W tabeli 2 omówiliśmy cechy kliniczne przypadku 12 i uznaliśmy je za zgodne również z MHES. Kaszel w tym przypadku ustąpił w ciągu 3 dni stosowania imatynibu, a jego pojemność dyfuzyjna, objętość płuc i nacieki śródmiąższowe w TK znormalizowały się po 3 miesiącach leczenia imatynibem.
W pozostałych sześciu pacjentach, trzech wykazało negatywny gen fuzyjny PDGFRA (przypadki 14 do 16), a kolejnych 3 pacjentów nie miało badania genu fuzyjnego. Stosunek mężczyzn do kobiet wynosił 4:3, a średnia wieku 61,3 lat. Prawie wszystkie przypadki miały nieprawidłowe zdjęcia rentgenowskie klatki piersiowej. Tylko w dwóch przypadkach wykonano BALF, w którym stwierdzono znacznie podwyższoną liczbę eozynofilów (73% w przypadku 13, 84% w przypadku 15). W 4 przypadkach wystąpiła dysfunkcja mięśnia sercowego. W leczeniu stosowano głównie glikokortykoidy systemowe. Po leczeniu uzyskano ustąpienie kaszlu i innych objawów. Jednak w 4 przypadkach (13, 15, 17 i 18) po odstawieniu kortykosteroidów nastąpił nawrót choroby. W przypadku 16 objawy i eozynofilia utrzymywały się pomimo kolejnych prób leczenia imatinibem i interferonem-α, ale próba zastosowania mepolizumabu okazała się skuteczna.
.