Kunstkamera została założona przez Piotra Wielkiego na nabrzeżu Newy. Wieżyczkowy barokowy budynek Kunstkamery zaprojektowany przez pruskiego architekta Georga Johanna Mattarnovy został ukończony w 1727 roku. Kamień węgielny położono w 1719 roku. Nazwa Kunstkamera pochodzi od niemieckiego Kunstkammer, co dosłownie oznacza „komnatę sztuki”.
Muzeum Piotra było gabinetem osobliwości przeznaczonym do przechowywania „naturalnych i ludzkich osobliwości i rarytasów”, bardzo typowego rodzaju kolekcji w tym okresie. Osobista kolekcja cara, pierwotnie przechowywana w Pałacu Letnim, zawierała duży asortyment płodów ludzkich i zwierzęcych z wadami anatomicznymi, które Piotr widział w 1697 roku, odwiedzając Fryderyka Ruyscha i Levinusa Vincenta. Podstawową ideą ich kunstkammerów było zdobycie pełnej wiedzy o świecie. Holenderski słowo „kunst-kamer” wydaje się być wprowadzony przez chirurga Stephanus Blankaart w 1680.
Kunstkamera Piotra Wielkiego jest często postrzegane jako przypadkowy zbiór niespójnych rarytasów, ale wydaje się, że były one zbierane systematycznie z zastrzeżeniem dobrze zdefiniowanego planu. Piotra interesowały przede wszystkim „naturalia”, a nie tak zwane „artificialia”. Piotr zachęcał do badań nad deformacjami, starając się jednocześnie obalić zabobonny strach przed potworami. Wydał nakaz, aby zdeformowane, martwo urodzone niemowlęta były przysyłane z całego kraju do cesarskich zbiorów. Następnie kazał je wystawić w Kunstkamerze jako przykłady wypadków natury.
W 1716 roku Piotr założył w Kunstkamerze gabinet minerałów, składając tam kolekcję 1195 minerałów, które kupił od gdańskiego lekarza Gottwalda. Kolekcja została wzbogacona o minerały rosyjskie. Był to poprzednik Fersman Mineralogical Museum, obecnie z siedzibą w Moskwie.
Wiele przedmiotów zostało zakupionych w Amsterdamie od farmakologa Albertus Seba (1716) i anatom Frederik Ruysch (1717) i stanowiły podstawę Akademii Nauk. Kunstkamera została specjalnie zbudowana, aby pomieścić te dwie obszerne kolekcje. Trzeci nabytek pochodził od Jakuba de Wilde, kolekcjonera klejnotów i instrumentów naukowych. Główny lekarz cara, Robert Erskine, i jego sekretarz Johann Daniel Schumacher byli odpowiedzialni za zakup.