Navelbine

Ostrzeżenia

Zawarte jako część punktu PRECAUTIONS.

Ostrzeżenia

Myelosupresja

Myelosupresja, objawiająca się neutropenią, niedokrwistością i małopłytkowością, występuje u pacjentów otrzymujących produkt NAVELBINE jako pojedynczy środek oraz w skojarzeniu z cisplatyną . Neutropenia jest główną toksycznością ograniczającą dawkę produktu NAVELBINE. Neutropenia stopnia 3-4 wystąpiła u 53% pacjentów leczonych produktem NAVELBINE w dawce 30 mg/m² na tydzień. Dostosowanie dawki z powodu mielosupresji wystąpiło u 51% pacjentów (badanie 2). W badaniach klinicznych z produktem NAVELBINE podawanym w dawce 30 mg/m² na tydzień, neutropenia spowodowała hospitalizację z powodu gorączki i (lub) posocznicy u 8% pacjentów. Zgon z powodu sepsy wystąpił u 1% pacjentów. Wartości szczytowe neutropenii występują między 7 a 10 dniem po podaniu dawki, a powrót neutropenii do normy następuje zwykle w ciągu kolejnych 7 do 14 dni.

Monitorować pełną morfologię krwi przed podaniem każdej dawki produktu NAVELBINE. Nie należy podawać produktu NAVELBINE pacjentom z liczbą neutrofilów <1 000 komórek/mm³. Dostosowanie dawki produktu NAVELBINE powinno być oparte na liczbie neutrofilów uzyskanej w dniu leczenia.

Toksyczność wątrobowa

Drugorzędowe uszkodzenie wątroby objawiające się zwiększeniem aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) i bilirubiny występuje u pacjentów otrzymujących produkt NAVELBINE jako pojedynczy środek oraz w skojarzeniu z lekami cytotoksycznymi. Należy ocenić czynność wątroby przed rozpoczęciem stosowania produktu NAVELBINE i okresowo w trakcie leczenia. Należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego NAVELBINE u pacjentów, u których wystąpi zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 2-krotnie powyżej górnej granicy normy

Severe Constipation And Bowel Obstruction

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy NAVELBINE występują ciężkie i śmiertelne porażenne niedrożności jelit, zaparcia, niedrożność jelit, martwica i perforacja. Należy wprowadzić profilaktyczny schemat postępowania z jelitami w celu złagodzenia potencjalnych zaparć, niedrożności jelit i (lub) porażennego niedrożności jelit, uwzględniając odpowiednie spożycie błonnika pokarmowego, nawodnienie i rutynowe stosowanie środków zmiękczających stolec.

Wyciek i uszkodzenie tkanek

Wyciek produktu NAVELBINE może powodować silne podrażnienie, miejscową martwicę tkanek i (lub) zakrzepowe zapalenie żył. W przypadku wystąpienia oznak lub objawów wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu NAVELBINE i wdrożyć zalecane procedury postępowania .

Toksyczność neurologiczna

Neuropatie czuciowe i ruchowe, w tym ciężkie neuropatie, występują u pacjentów otrzymujących produkt NAVELBINE. Należy monitorować pacjentów pod kątem nowych lub nasilających się oznak i objawów neuropatii, takich jak parestezja, hiperestezja, hiporefleksja i osłabienie mięśni podczas otrzymywania produktu NAVELBINE. Należy przerwać stosowanie produktu NAVELBINE w przypadku neuropatii stopnia 2 lub większego wg CTCAE.

Toksyczność płucna i niewydolność oddechowa

Toksyczność płucna, w tym ciężki ostry skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) występują u pacjentów otrzymujących produkt NAVELBINE. Śródmiąższowe zapalenie płuc i ARDS obejmowały przypadki śmiertelne. Średni czas do wystąpienia śródmiąższowego zapalenia płuc i ARDS po podaniu winorelbiny wynosił jeden tydzień (zakres od 3 do 8 dni). Należy przerwać stosowanie produktu NAVELBINE u pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona duszność lub u których wystąpią jakiekolwiek objawy toksyczności płucnej. Należy trwale przerwać podawanie produktu NAVELBINE w przypadku potwierdzonego śródmiąższowego zapalenia płuc lub ARDS.

Toksyczność embrionalno-płodowa

W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania produktu NAVELBINE, może on powodować uszkodzenie płodu w przypadku podawania go kobietom w ciąży. W badaniach nad reprodukcją u myszy i królików, toksyczność dla zarodka i płodu obserwowano po podaniu winorelbiny w dawkach odpowiednio około 0,33 i 0,18 razy większych od dawki terapeutycznej u ludzi.

Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, aby stosowały skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem NAVELBINE i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Należy poinformować mężczyzn posiadających partnerki w wieku rozrodczym, aby stosowali skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem NAVELBINE oraz przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki.

Toksykologia niekliniczna

Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności

Nie badano potencjału rakotwórczego produktu NAVELBINE. Wykazano, że winorelbina wpływa na liczbę chromosomów i prawdopodobnie na ich strukturę in vivo (poliploidalność w komórkach szpiku kostnego chomików chińskich i dodatni wynik testu mikrojądrowego u myszy). Nie była mutagenna w teście Amesa i dawała niejednoznaczne wyniki w teście TK Locus dla chłoniaka mysiego.

Winorelbina nie wpływała na płodność w stopniu statystycznie istotnym, gdy była podawana szczurom w schemacie raz na tydzień (9 mg/m², w przybliżeniu jedna trzecia dawki stosowanej u ludzi) lub naprzemiennie w ciągu dnia (4,2 mg/m², w przybliżeniu 0,14-krotność dawki zalecanej u ludzi) przed i podczas krycia. U samców szczurów podawanie winorelbiny dwa razy w tygodniu przez 13 lub 26 tygodni w dawkach odpowiednio 2,1 i 7,2 mg/m² (w przybliżeniu 0,07 i 0,24 razy większych od zalecanej dawki u ludzi) powodowało zmniejszenie spermatogenezy i wydzielania gruczołu krokowego/pęcherzyków nasiennych.

Stosowanie w szczególnych populacjach

Ciąża

Podsumowanie ryzyka

Based on findings from animal studies and its mechanism of action , NAVELBINE can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Dostępne dane dotyczące ludzi są niewystarczające, aby poinformować o związanym z lekiem ryzyku poważnych wad wrodzonych, poronienia lub niekorzystnych wyników matczynych lub płodowych. W badaniach nad reprodukcją u myszy i królików zaobserwowano toksyczne działanie na zarodki i płody po podaniu winorelbiny w dawkach odpowiednio około 0,33 i 0,18 razy większych od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi (patrz dane). Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu.

W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych, szacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronienia w ciążach rozpoznanych klinicznie wynosi odpowiednio 2 do 4% i 15 do 20%.

Dane

Dane dotyczące zwierząt

W badaniu rozwoju zarodka-płodu u myszy, podanie pojedynczej dawki winorelbiny w dawce 9 mg/m² lub większej (około 0,33 razy większej niż zalecana dawka u ludzi w zależności od powierzchni ciała) było embriotoksyczne i fetotoksyczne. Winorelbina była embriotoksyczna i fetotoksyczna dla ciężarnych królików, gdy była podawana co 6 dni w okresie organogenezy w dawkach 5,5 mg/m² (około 0,18 razy większych od zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała) lub większych. W dawkach, które nie powodowały toksyczności u matki u żadnego z gatunków, podawanie winorelbiny powodowało zmniejszenie masy ciała płodu i opóźnienie kostnienia.

Laktacja

Podsumowanie ryzyka

Nie ma danych dotyczących obecności winorelbiny w mleku ludzkim ani jej wpływu na niemowlę karmione piersią lub na produkcję mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych winorelbiny u niemowląt karmionych piersią, należy odradzać kobietom karmienie piersią podczas leczenia produktem NAVELBINE i przez 9 dni po podaniu ostatniej dawki.

Kobiety i mężczyźni o potencjale rozrodczym

Badanie ciąży

Weryfikować stan ciąży u kobiet o potencjale rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu NAVELBINE .

Koncepcja

Kobiety

NAVELBINE może powodować uszkodzenie płodu w przypadku podawania kobietom w ciąży . Należy doradzić pacjentkom w wieku rozrodczym, aby stosowały skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem NAVELBINE i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki.

Mężczyźni

NAVELBINE może uszkadzać plemniki. Należy doradzić mężczyznom posiadającym partnerki seksualne o potencjale rozrodczym, aby stosowali skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem NAVELBINE i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki.

Płodność

Mężczyźni

Na podstawie wyników badań na zwierzętach, produkt NAVELBINE może upośledzać płodność u mężczyzn.

Stosowanie u dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu NAVELBINE u pacjentów pediatrycznych.

Ocena wyników jednoramiennego badania produktu NAVELBINE podawanego w dawce 33,75 mg/m² (u 35 pacjentów) lub w dawce 30 mg/m² (u 11 pacjentów) co tydzień przez 6 tygodni, po czym następowały 2 tygodnie odpoczynku (kursy trwające 8 tygodni). Do badania włączono 46 pacjentów w wieku od 1 do 25 lat (mediana 11 lat) z nawracającymi litymi nowotworami złośliwymi, w tym mięsakiem rabdomyosarcoma lub mięsakiem niezróżnicowanym (N=21 pacjentów), neuroblastoma (N=4 pacjentów) i guzami ośrodkowego układu nerwowego (CNS) (N=21 pacjentów). Najistotniejszymi hematologicznymi działaniami niepożądanymi stopnia 3 lub 4 były neutropenia (70%) i niedokrwistość (33%). Najistotniejszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi stopnia 3 lub 4 były: neuropatia ruchowa (15%) lub czaszkowa (13%), hipoksja (13%) i duszność (11%). Obiektywną odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 2 z 21 pacjentów z mięsakiem rabdomyosarcoma lub mięsakiem niezróżnicowanym. Nie obserwowano obiektywnej odpowiedzi na leczenie u pacjentów z guzami OUN (N=21) lub neuroblastomą (N=4).

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Z 769 pacjentów, którzy otrzymywali produkt NAVELBINE jako pojedynczy środek i w skojarzeniu z cisplatyną w badaniach 1, 2 i 3, 247 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa, skuteczności i parametrów farmakokinetycznych pomiędzy tymi pacjentami a młodszymi pacjentami.

Niedobory wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę produktu NAVELBINE nie był oceniany, ale wątroba odgrywa ważną rolę w metabolizmie produktu NAVELBINE. Podwyższone stężenie AST występuje u >60% pacjentów otrzymujących NAVELBINE jako pojedynczy środek (6% stopień 3-4). Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zmniejszyć dawkę produktu NAVELBINE u pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej w surowicy .

.