OMIM Entry – # 122000 – CORNEAL DYSTROPHY, POSTERIOR POLYMORPHOUS, 1; PPCD1

TEKST

Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem ze względu na dowody, że tylna polimorficzna dystrofia rogówki-1 (PPCD1) jest spowodowana heterozygotyczną mutacją w promotorze genu OVOL2 (616441) na chromosomie 20p11.

Posterior polymorphous corneal dystrophy (PPCD) jest rzadkim zaburzeniem polegającym na metaplazji i przeroście komórek śródbłonka rogówki (Krafchak i in., 2005). U pacjentów z PPCD komórki te wykazują morfologię i ekspresję genów nabłonka, wytwarzają nieprawidłową błonę podstawną, a niekiedy rozprzestrzeniają się na tęczówkę i pobliskie struktury w sposób zwiększający ryzyko wystąpienia jaskry. Objawy mogą wahać się od bardzo agresywnych do bezobjawowych i nieprogresywnych, nawet w obrębie tej samej rodziny. Wiek rozpoznania choroby przypada najczęściej na drugą lub trzecią dekadę życia.

Klinicznie, PPCD charakteryzuje się pęcherzykami, pasmami i polimorficznymi zmętnieniami na poziomie błony Descemeta i śródbłonka rogówki. Mogą również wystąpić obwodowe przednie zrosty tęczówki, atrofia tęczówki, ektropion źreniczny i corektopia. Niekiedy ciężkie upośledzenie widzenia jest wynikiem wtórnej jaskry lub obrzęku rogówki. W badaniu ultrastrukturalnym komórki śródbłonka rogówki wykazują transformację fibroblastyczną i epitelialną (streszczenie Liskova i wsp., 2012).

Genetic Heterogeneity of Posterior Polymorphous Corneal Dystrophy

Inne formy PPCD obejmują PPCD2 (609140), spowodowaną mutacją w genie COL8A2 (120252) na chromosomie 1p34.3; PPCD3 (609141), spowodowany mutacją w genie ZEB1 (189909) na chromosomie 10p; i PPCD4 (618031), spowodowany mutacją w genie GRHL2 (608576) na chromosomie 8q22.

Stan ten został po raz pierwszy opisany przez Koeppe (1916) pod nazwą keratitis bullosa interna, co jest odpowiednio opisowym określeniem. Schlichting (1941) zauważył u ojca i 4-letniej córki wgłębienia, pęcherzyki i polimorficzne zmiany w błonie Descemeta, z przebarwieniami w najgłębszych warstwach zrębu. Theodore (1939) donosił o dotkniętych chorobą członkach w 3 pokoleniach. McGee i Falls (1953) opisali jedną rodzinę.

Maumenee (1960) zbadał 6 dotkniętych członków w ciągu 3 pokoleń rodziny z dystrofią śródbłonka rogówki, która została wcześniej opisana przez Walsha (1957).

Rubenstein i Silverman (1968) obserwowali matkę i 2 dotkniętych dzieci. Matka i 1 dziecko mieli pęknięcie błony Descemeta, a matka miała jaskrę.

Pearce et al. (1969) opisali 5-pokoleniową brytyjską rodzinę, w której 39 osób miało wrodzoną śródbłonkową dystrofię rogówki. W potomstwie dotkniętych dystrofią samic zauważono zaburzenie proporcji segregacji, z nadmiarem dotkniętych dystrofią samic i niedoborem dotkniętych dystrofią samców. Nie znaleziono biologicznego wytłumaczenia i uznano, że zaburzony stosunek płci był dziełem przypadku. Zmętnienie rogówki rozwinęło się w okresie postnatalnym i było zwykle dobrze ugruntowane do wczesnego dzieciństwa. Zmiany w tylnej części rogówki, a mianowicie wyraźnie zmniejszona liczba komórek śródbłonka i pogrubienie błony Descemeta, były uważane za pierwotne.

Kirkness i wsp. (1987) dokonali przeglądu 23 pacjentów z tym, co nazwali wrodzonym dziedzicznym obrzękiem rogówki Maumenee, w tym 6 z rodziny opisanej przez Pearce i wsp. (1969) z dziedziczeniem autosomalnym dominującym i 17 z innych rodzin z definitywnym (8) lub prawdopodobnym (9) dziedziczeniem autosomalnym recesywnym (patrz CHED; 217700). Komentują oni, że pomimo znacznego zmętnienia rogówki od urodzenia lub wczesnego dzieciństwa, rozwój wzroku jest często w niewielkim stopniu zaburzony. Penetrująca keratoplastyka daje stosunkowo dobre rokowanie chirurgiczne i może przynieść znaczny zysk wzrokowy, nawet gdy jest przeprowadzana w późnym okresie życia. Ich doświadczenie sugeruje, że postać recesywna ma wcześniejszy wiek wystąpienia i wcześniejszy wiek zgłoszenia się do lekarza. Kirkness i wsp. (1987) zauważyli, że zaawansowana tylna dystrofia polimorficzna może być podobna do CHED zarówno klinicznie, jak i histologicznie, i że niektóre autorytety uważają PPCD i CHED za części spektrum tej samej anomalii rozwojowej.

Heon i wsp. (1995) badali 5-pokoleniową rodzinę z dystrofią polimorficzną tylną, opisaną wcześniej przez Cibisa i wsp. (1977) oraz Krachmera (1985), i zidentyfikowali 21 osób z charakterystycznymi nieprawidłowościami śródbłonka związanymi z tym zaburzeniem. U siedmiu z tych pacjentów diagnoza została potwierdzona histopatologicznie po przeszczepie rogówki. Diagnoza została postawiona w wieku od 4 do 40 lat (średnio 25 lat). Ostrość wzroku wahała się od 20/20 do braku postrzegania światła, przy czym 26 oczu (61%) miało ostrość wzroku mniejszą niż 20/40. Obustronny przeszczep rogówki był konieczny u 7 pacjentów (33%). Jedno całkowicie ślepe oko stało się ftyzjopatyczne po 2 nieudanych przeszczepach rogówki. Podobnie, 1 z 2 oczu z zaburzeniami percepcji światła miało nieudany przeszczep, podczas gdy drugie oko nigdy nie było operowane, ale miało ciężkie unaczynienie zrębu związane ze słabo kontrolowaną jaskrą. Jaskra została udokumentowana u 9 pacjentów (42%), z których 4 wymagało operacji w celu kontroli ciśnienia wewnątrzgałkowego. U żadnego z klinicznie niedotkniętych członków rodziny nie stwierdzono jaskry. Ośmiu pacjentów (38%) miało nieprawidłowości tęczówki, a u 1 z nich stwierdzono wyraźną linię Schwalbego ze zrostami irydocornealnymi.

W fotoreportażu Anderson i wsp. (2001) dokonali przeglądu klinicznych i histopatologicznych zbieżności między tylną polimorficzną dystrofią błoniastą a zespołem śródbłonka irydocorneal. PPCD jest obustronna, zwykle bezobjawowa i zwykle nie postępuje; występuje w każdym wieku i nie wykazuje predylekcji płciowej. Sporadyczny zespół śródbłonka irydocorneal jest zwykle jednostronny, objawowy i postępujący; pojawia się w średnim wieku i jest częstszy u kobiet. Obrzęk rogówki, jaskra i zmiany w tęczówce są częstsze w zespole śródbłonka naczyniówki. W PPCD komórki śródbłonka częściej wykazują cechy nabłonka. Autorzy doszli do wniosku, że trudno jest rozróżnić te 2 endoteliopatie. Uważają, że uraz w okresie embriogenezy może spowodować PPCD, podczas gdy uraz w późniejszym okresie rozwoju rogówki może spowodować zespół śródbłonka irydocornealnego. Zauważyli również, że wirus herpes simplex został wskazany jako przyczyna zespołu śródbłonka irydocorneal.

Gwilliam i wsp. (2005) badali 2 duże czeskie rodziny z PPCD, liczące odpowiednio 15 i 16 dotkniętych chorobą członków. W pierwszej rodzinie 4 pacjentów wykazywało objawy jaskry wtórnej, a 5 przeszło przeszczep rogówki; w drugiej rodzinie 7 pacjentów miało jaskrę wtórną, a 4 przeszło przeszczep. Zmiany obserwowane w badaniu w lampie szczelinowej u dotkniętych chorobą członków obu rodzin obejmowały patologiczny śródbłonek, zmiany geograficzne, pęcherzyki i polimorficzne nieprzezroczystości na poziomie błony Descemeta i śródbłonka. Niektórzy członkowie rodziny wykazywali obrzęk rogówki, keratopatię pasmową, obwodowe zrosty irydocornealne, zanik tęczówki, ektropion źreniczny i corektopię. Ostrość wzroku u dotkniętych chorobą członków obu rodzin wahała się od 20/20 do braku postrzegania światła. Gwilliam i wsp. (2005) stwierdzili, że PPCD u czeskich pacjentów charakteryzuje się wysokim odsetkiem jaskry wtórnej, obecnej u 35% pacjentów, jak również operacji przeszczepu rogówki (29%), i zauważyli, że francusko-kanadyjska rodzina badana przez Heon i wsp. (1995) również wykazywała wysoki odsetek jaskry wtórnej i przeszczepów rogówki.

Yellore i wsp. (2007) przebadali 29 członków dużej 5-pokoleniowej amerykańskiej rodziny z PPCD i sklasyfikowali 10 osób jako dotknięte tą chorobą. Diagnoza opierała się na obecności 1 lub więcej charakterystycznych zmian w śródbłonku rogówki: falistych pasm, skupionych pęcherzyków z otaczającym szarym halo, i/lub geograficznych szarych zmętnień. Cztery z dotkniętych osób przeszły przeszczep rogówki z powodu wizualnie znaczącego obrzęku rogówki, a jedna z nich wykazywała również związane z PPCD corektopię i zrosty irydocornealne, z jaskrą wtórną z zamknięciem kąta w jednym oku i jaskrą absolutną w drugim. Badanie histopatologiczne wyciętego guzka rogówki, jeśli było dostępne, potwierdziło diagnozę. Pozostałe 6 dotkniętych chorobą osób było bezobjawowych, z cechami klinicznymi od kilku izolowanych pęcherzyków śródbłonkowych do gęsto rozmieszczonych pęcherzyków śródbłonkowych i pasm związanych z łagodnym obrzękiem zrębu rogówki. Jeden członek rodziny, u którego stwierdzono izolowane zmętnienie śródbłonka rogówki, które nie było typowe dla PPCD, został oznaczony jako posiadający nieokreślony fenotyp. Żaden z członków rodziny nie wykazywał żadnych charakterystycznych cech klinicznych rogowacenia (patrz 148300).

Davidson i wsp. (2016) ponownie przebadali brytyjski pokrewieństwo pierwotnie zgłoszone przez Pearce i wsp. (1969), obejmujące obecnie 36 dotkniętych chorobą osób w ciągu 7 pokoleń. Pacjenci zazwyczaj wykazywali objawy epiphora i photophobia od urodzenia, a zamglenie rogówki było zauważalne do 1 roku życia. Podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe lub nieprawidłowości tęczówki nie występowały przed przeszczepem rogówki. Aktualne dane dotyczące 16 pacjentów wskazują, że wszyscy mieli za sobą co najmniej 1 przeszczep rogówki lub keratoplastykę, a także operacje z powodu jaskry wtórnej. Ponadto u 3 zastosowano keratoprotezę, a u 3 wykonano enukleację oka. Badanie histologiczne rogówek pełnej grubości od 2 pacjentów, w wieku 6 lat i 11 lat, wykazało cienką i nieregularną błonę Descemeta, zmniejszoną liczbę komórek śródbłonka i akumulację materiału za błoną Descemeta, zgodną z łagodnym zwłóknieniem retrocornealnym. Davidson i wsp. (2016) również badali ponad 100 dotkniętych osób z 16 czeskich rodowodów PPCD z południowo-zachodniego regionu Republiki Czeskiej, w tym 2 rodzin pierwotnie opisanych przez Gwilliam i wsp. (2005) oraz 12 rodzin zgłoszonych przez Liskova i wsp. (2012). Dotknięci członkowie tych rodzin prezentowali nieregularności gładkiej tylnej powierzchni rogówki, często z ogniskowymi zmętnieniami i geograficznymi zmianami nieprawidłowo wyglądających komórek. Śródbłonek rogówki wykazywał sporadycznie wielowarstwowość. Mikroskopowa wizualizacja lustrzanego odbicia od tylnej powierzchni rogówki dodatkowo udokumentowała nieprawidłową morfologię komórek śródbłonka i nieregularności tylnej powierzchni rogówki. Jedna trzecia pacjentów przeszła keratoplastykę w co najmniej jednym oku, a około 30%, w tym kilku, którzy nie przeszli przeszczepu rogówki, miało jaskrę wtórną. W przeciwieństwie do brytyjskich krewnych, żaden z czeskich pacjentów nie miał obrzęku rogówki przy urodzeniu; najwcześniejsza manifestacja wystąpiła u dwojga 5-letnich dzieci, co było wyjątkowo wczesne dla tej kohorty. Z 75 genotypowanych czeskich pacjentów, tylko 6 miało keratoplastykę przed ukończeniem 18 roku życia. Choroba była w pełni penetrująca, bez systemowych asocjacji w brytyjskim pokrewieństwie i czeskich rodzinach.

Heon i wsp. (1995) stwierdzili, że śródbłonek rogówki jest normalnie pojedynczą warstwą komórek, które tracą swój potencjał mitotyczny po zakończeniu rozwoju. W tylnej polimorficznej dystrofii rogówki, jednakże, śródbłonek jest często wielowarstwowy i posiada kilka innych cech nabłonka, włączając w to obecność desmosomów, tonofilamentów i mikrofilamentów. Te nieprawidłowe komórki zachowują zdolność do podziałów i rozszerzają się na siateczkę beleczkowania, powodując jaskrę w 40% przypadków.

Jirsova i wsp. (2007) wykazali, że nieprawidłowy śródbłonek pacjentów z PPCD wyrażał mieszaninę cytokeratyn, z przewagą KRT7 (148059) i KRT19 (148020). Pod względem składu KRT nieprawidłowy śródbłonek PPCD posiadał cechy zarówno nabłonka prostego, jak i płaskiego warstwowego o zdolnościach proliferacyjnych. Jirsova i wsp. (2007) zasugerowali, że szerokie spektrum ekspresji KRT najprawdopodobniej nie świadczy o transformacji komórek śródbłonka do odrębnego fenotypu nabłonkowego, ale bardziej prawdopodobnie odzwierciedla zmodyfikowane różnicowanie nabłonka metaplastycznego.

Liskova i wsp. (2012) zidentyfikowali 113 dotkniętych osób z 19 czeskich rodzin z PPCD, co, jak stwierdzili, stanowi najwyższą zgłoszoną częstość występowania PPCD na świecie. W odniesieniu do liczby ludności, co najmniej 1 na 100 000 mieszkańców Republiki Czeskiej ma PPCD. Ze względu na względną rzadkość występowania tego zaburzenia podejrzewano efekt założyciela (patrz MAPPING).

W dużej rodzinie z 21 członkami dotkniętymi dystrofią polimorficzną tylną, opisaną wcześniej przez Cibisa i wsp. (1977) oraz Krachmera (1985), Heon i wsp. (1995) wykazali powiązanie z markerami polimorfizmu krótkich powtórzeń tandemowych (STRP) na 20q. Najwyższy obserwowany wynik lod score wynosił 5,54 przy theta = 0,0 z markerem D20S45. Analiza zdarzeń rekombinacyjnych u 4 dotkniętych chorobą osób wykazała, że gen choroby leży w obrębie 30-cM interwału pomiędzy markerami D20S98 i D20S108.

W dużej rodzinie z autosomalną dominującą wrodzoną śródbłonkową dystrofią rogówki, wcześniej zgłoszoną przez Pearce i wsp. (1969) oraz Kirkness i wsp. (1987) i uważaną za reprezentującą autosomalną dominującą formę CHED (patrz 217700), Toma i wsp. (1995) znaleźli powiązanie z markerami na chromosomie 20. Najwyższy zaobserwowany wynik lod wynosił 7,20 przy theta = 0,026 z markerem D20S114. Analiza wielopunktowa dała maksymalny wynik lod score 9.34 pomiędzy D20S48 i D20S471. Toma i wsp. (1995) zauważyli, że ten 2,7-cM region leży w obrębie 30-cM regionu, w którym zlokalizowany jest gen dla PPCD. Analiza dowodów na cytogenetyczną lokalizację markerów użytych do mapowania autosomalnego dominującego CHED i PPCD wykazała, że oba loci znajdują się w perycentrycznym regionie chromosomu 20, tj. 20p11.2-q11.2. Autorzy zasugerowali, że PPCD i autosomalnie dominująca postać CHED (tzw. 'CHED1′) mogą być alleliczne; patrz NOMENCLATURE.

Aldave i wsp. (2013) dokonali przeglądu genetyki dystrofii śródbłonka rogówki. Zwracając uwagę na kliniczne, histopatologiczne i ultrastrukturalne podobieństwa między dotkniętymi osobnikami z rodziny „CHED1” (Pearce i in., 1969), która została zmapowana na chromosomie 20 przez Toma i in. (1995), a ustaleniami u pacjentów z PPCD1, którzy mapują na nakładający się region chromosomu 20, Aldave i in. (2013) stwierdzili, że jest najbardziej prawdopodobne, że rodzina „CHED1” rzeczywiście ma PPCD1.

W dużym brytyjskim kindredzie z PPCD mapującym do chromosomu 20p, który został pierwotnie zgłoszony przez Pearce i wsp. (1969), Davidson i wsp. (2016) przeprowadzili sekwencjonowanie całego genomu i zidentyfikowali heterozygotyczną duplikację w obrębie promotora genu OVOL2 (616441.0001), która w pełni segregowała z chorobą w rodzinie i nie występowała w 209 etnicznie dopasowanych brytyjskich próbkach kontrolnych. W 16 czeskich rodowodach PPCD1, w tym 2 rodzinach pierwotnie opisanych przez Gwilliam i wsp. (2005) i 12 rodzinach wcześniej badanych przez Liskova i wsp. (2012), Davidson i wsp. (2016) zidentyfikowali heterozygotyczność dla mutacji c.-370T-C w obrębie promotora OVOL2 (616441.0002), która również segregowała w pełni z chorobą i nie została znaleziona w kontrolach. Badania przesiewowe 8 dodatkowych brytyjskich i czeskich probantów z genetycznie nierozwiązaną PPCD ujawniły 2 kolejne mutacje w promotorze OVOL2 u 2 brytyjskich probantów (616441.0003 i 616441.0004). Chociaż ekspresja OVOL2 nie była obserwowana w ludzkim płodowym lub dorosłym śródbłonku rogówki, Davidson i wsp. (2016) zauważyli, że region promotora OVOL2 ma miejsca wiązania dla wielu czynników transkrypcyjnych i że większość tych czynników transkrypcyjnych ulega ekspresji w ludzkich komórkach śródbłonka rogówki. Analiza funkcjonalna w transfekowanych komórkach HEK293 wykazała, że każdy z 4 mutantów znacząco zwiększał aktywność promotora in vitro. Ponadto Davidson i wsp. (2016) stwierdzili, że OVOL2 jest znanym bezpośrednim represorem genu ZEB1 związanego z PPCD3 i zasugerowali, że dysregulacja pętli sprzężenia zwrotnego OVOL2-ZEB1 jest prawdopodobnie istotna dla mechanizmu patogenetycznego w PPCD1.

Asocjacje oczekujące na potwierdzenie

Patrz 605020.0002 dla omówienia możliwego związku między zmiennością w genie homeobox VSX1 i PPCD.

Badania wykluczające

Poprzez analizę SSCP i bezpośrednie sekwencjonowanie w dużej rodzinie z PPCD, która została zmapowana na chromosom 20 przez Heon et al. (1995), Heon et al. (2002) wykluczyli mutację w genie VSX1.

W 2 czeskich rodzinach z PPCD mapujących na chromosom 20, Gwilliam i wsp. (2005) wykluczyli gen kandydujący VSX1 i zasugerowali, że VSX1 może nie być częstą przyczyną dystrofii śródbłonka rogówki.

W 2 rodzinach z PPCD mapujących się na chromosom 20, w których wykluczono mutację w genie VSX1, z których 1 była rodziną pierwotnie badaną przez Heon i wsp. (1995), Hosseini i wsp. (2008) przeanalizowali 3 geny kandydujące, RBBP9 (602908), ZNF133 (604075) i SLC24A3 (609839), ale nie znaleźli żadnych mutacji.

W probandach z 2 czeskich rodzin z PPCD, która została zmapowana do chromosomu 20p11.2 przez Gwilliam i wsp. (2005), Liskova i wsp. (2012) zsekwencjonowali gen kandydujący ZNF133, ale nie znaleźli patogennych wariantów. Ponadto analiza CGH gęstego chromosomu 20 u 1 chorego osobnika nie wykazała żadnych mikrodelecji ani duplikacji na poziomie 20p12.1-p11.23.