W 1499 roku cech cambio (handlarzy pieniędzmi lub bankierów) z Perugii poprosił go o udekorowanie ich sali audiencyjnej, Sala delle Udienze del Collegio del Cambio. Jego konsultantem był humanista Francesco Maturanzio. Ten obszerny projekt, który mógł być ukończony do 1500 roku, obejmował malowanie sklepienia, przedstawiającego siedem planet i znaków zodiaku (Perugino był odpowiedzialny za projekty, a jego uczniowie najprawdopodobniej za wykonanie), oraz przedstawienie na ścianach dwóch świętych tematów: Narodzenia i Przemienienia Pańskiego; ponadto w programie figurował Ojciec Przedwieczny, cnoty kardynalne: Sprawiedliwość, Roztropność, Wstrzemięźliwość i Męstwo, Katon jako emblemat mądrości oraz liczne naturalnej wielkości figury klasycznych dostojników, proroków i sybilli. Na środkowym filarze sali Perugino umieścił swój własny portret w formie popiersia. Jest prawdopodobne, że Rafael, który w dzieciństwie, w 1496 roku, został oddany przez swoich wujów pod opiekę Perugina, brał udział w pracach przy sklepieniu.
Perugino został jednym z przeorów Perugii w 1501 roku. Przy pewnej okazji Michał Anioł powiedział Peruginowi prosto w twarz, że jest nieudacznikiem w sztuce (goffo nell arte): Vannucci wytoczył proces o zniesławienie, bezskutecznie. Zdeterminowany tą kompromitującą transakcją, stworzył arcydzieło Madonna i Święci dla Certosy w Pawii, obecnie zdekompletowane i rozproszone po muzeach: jedyna część w Certosie to Bóg Ojciec z cherubinami. Zwiastowanie zaginęło; trzy panele, Dziewica adorująca Dzieciątko Chrystus, św. Michał i św. Rafał z Tobiaszem należą do skarbów National Gallery w Londynie. Po nim w latach 1504-1507 powstał Ołtarz Annunziata do ołtarza głównego bazyliki dell’Annunziata we Florencji, w którym zastąpił Filippino Lippiego. Dzieło okazało się porażką, zarzucano mu brak nowatorstwa. Perugino stracił uczniów, a w 1506 r. ponownie i ostatecznie opuścił Florencję, udając się do Perugii, a stamtąd za rok lub dwa do Rzymu.
Papież Juliusz II wezwał Perugino do namalowania Stanza dell’Incendio del Borgo w Watykanie; Vannucci, po namalowaniu sufitu z postaciami Boga Ojca w różnej chwale, w pięciu tematach medalionowych, przeniósł się z Rzymu do Perugii w 1512 roku. Wśród jego ostatnich dzieł, z których wiele popada w powtarzalną rutynę pracowni, jednym z najlepszych jest obszerny ołtarz (namalowany między 1512 a 1517) kościoła San Agostino w Perugii, również obecnie rozproszony.
Ostatnie freski Perugina powstały w kościele Madonna delle Lacrime w Trevi (1521, sygnowany i datowany), w klasztorze Sant’Agnese w Perugii, a w 1522 dla kościoła Castello di Fortignano. Obie serie zniknęły z miejsc, w których zostały wykonane, druga znajduje się obecnie w Victoria and Albert Museum. Jeszcze w 1523 r. przebywał w Fontignano, kiedy zmarł na dżumę. Podobnie jak inne ofiary dżumy, został pospiesznie pochowany na nie poświęconym polu, dokładne miejsce nie jest obecnie znane.
Vasari jest głównym źródłem stwierdzającym, że Perugino był bardzo mało religijny i otwarcie wątpił w nieśmiertelność duszy. Perugino w 1494 roku namalował swój własny portret, obecnie znajdujący się w Galerii Uffizi, a do niego wprowadził zwój z napisem Timete Deum (Bójcie się Boga: Objawienie 14:7). To, że otwarty niedowiarek wpisałby się w Timete Deum wydaje się dziwne. Portret, o którym mowa, ukazuje pulchną twarz, z małymi ciemnymi oczami, krótkim, ale dobrze wykrojonym nosem i zmysłowymi ustami; szyja jest gruba, włosy krzaczaste i rozwichrzone, a ogólny wygląd imponujący. Późniejszy portret w Cambio w Perugii ukazuje tę samą twarz ze śladami dodanych lat. Perugino zmarł ze znacznym majątkiem, pozostawiając trzech synów.
W 1495 r. podpisał i datował Depozyt dla florenckiego klasztoru Santa Chiara (Palazzo Pitti). Pod koniec 1496 r. wykonał fresk Ukrzyżowanie, zamówiony w 1493 r. dla Marii Maddaleny de’ Pazzi we Florencji (Ukrzyżowanie Pazzi). Obecnie kwestionuje się przypisanie mu obrazu przedstawiającego zaślubiny Józefa z Marią Panną (Sposalizio), znajdującego się obecnie w muzeum w Caen, który bezsprzecznie posłużył w znacznej mierze za pierwowzór słynnego Sposalizio namalowanego przez Rafaela w 1504 r. (Brera, Mediolan) i przypisuje się go Lo Spagnie. Znacznie doskonalszym dziełem Perugina był poliptyk Wniebowstąpienie Chrystusa namalowany ok. 1496-98 dla kościoła S. Pietro w Perugii (Muzeum Miejskie w Lyonie); pozostałe części tego samego ołtarza są rozproszone w innych galeriach.
W kaplicy Disciplinati w Citta della Pieve znajduje się Adoracja Magów, kwadrat o boku 6,5 m, zawierający około trzydziestu figur naturalnej wielkości; został on wykonany, z mało wiarygodnym pośpiechem, od 1 do 25 marca (lub około tej daty) w 1505 r., i bez wątpienia musi być w dużej części dziełem uczniów Vannucciego. W 1507 roku, kiedy twórczość mistrza od lat podupadała, a jego występy były ogólnie słabe, stworzył on jednak jeden ze swoich najlepszych obrazów, Dziewicę pomiędzy Świętym Jerzym i Świętym Franciszkiem, znajdujący się obecnie w Palazzo Penna. W kościele S. Onofrio we Florencji jest bardzo chwalony i wiele dyskutowany fresk Ostatniej Wieczerzy, staranny i nijako poprawny, ale bez natchnienia; został przypisany Perugino przez niektórych znawców, przez innych Rafaelowi; może być bardziej prawdopodobne, że jest autorstwa jakiegoś innego ucznia mistrza z Umbrii.
Do jego uczniów należeli Rafael, na którego wczesną twórczość wpływ Perugina jest najbardziej widoczny, Pompeo Cocchi,:61 Eusebio da San Giorgio,:62 Mariano di Eusterio,:63 i Giovanni di Pietro (lo Spagna).
.