2.5 Badania typu noninferiority
Zasadą badań typu noninferiority jest to, że w celu właściwej oceny interwencji konieczne jest porównanie z grupą kontrolną, aby umieścić wyniki ramienia interwencji w kontekście. Jednak w danym wskazaniu medycznym randomizacja do placebo jest nieetyczna ze względu na dostępność sprawdzonej, skutecznej terapii. W badaniach typu noninferiority istniejąca skuteczna terapia jest wybierana jako „aktywna” grupa kontrolna. Z tego powodu badania noninferiority nazywane są również „badaniami z aktywną kontrolą”.
Cel badania noninferiority jest inny niż badania z kontrolą placebo. Nie jest już konieczne wykazanie, że interwencja jest lepsza od kontroli, jak w badaniach kontrolowanych placebo, ale zamiast tego pożądane jest wykazanie, że interwencja jest „co najmniej tak dobra jak” lub „nie gorsza niż” (tj. noninferior to) aktywna kontrola. Miejmy nadzieję, że interwencja jest lepsza od aktywnej kontroli pod innymi względami (np. niższa cena, lepszy profil bezpieczeństwa, lepsza jakość życia, inny profil oporności, wygodniejsze lub mniej inwazyjne podawanie, np. wymagające mniejszej liczby tabletek lub krótszego czasu trwania leczenia, co prowadzi do lepszego przestrzegania zaleceń). Na przykład w leczeniu HIV badacze poszukują mniej skomplikowanych lub mniej toksycznych schematów leczenia antyretrowirusowego, które mogą wykazywać podobną skuteczność do istniejących schematów.
Noninferiority nie można wykazać za pomocą nieistotnego testu wyższości. Tradycyjna strategia badania noninferiority polega na wyborze marginesu noninferiority (M) i jeśli można wykazać, że różnice w leczeniu mieszczą się w marginesie noninferiority (tj. <M), wówczas można twierdzić o noninferiority. Hipotezami zerowymi i alternatywnymi są H0: βT,aktywna kontrola ≥M i HA: βT,aktywna kontrola <M, gdzie βT,aktywna kontrola jest efektem terapii interwencyjnej (T) w stosunku do aktywnej kontroli. Standardowa analiza polega na skonstruowaniu przedziału ufności dla różnicy między ramionami i zwróceniu uwagi, czy cały przedział ufności mieści się w granicach marginesu nieinferioralności. Na przykład, jeśli pierwszorzędowy punkt końcowy jest binarny (np. odpowiedź vs. brak odpowiedzi) to można skonstruować przedział ufności dla różnicy w częstości odpowiedzi (interwencja minus aktywna kontrola). Jeżeli dolna granica przedziału ufności jest większa niż -M, to można wykluczyć istotne różnice z uzasadnioną pewnością i stwierdzić, że nie jest gorszy. Na rycinie 2, przedziały ufności A-F reprezentują potencjalne scenariusze wyników badania noninferiority. Przedziały te mają różne środki i szerokości. Jeżeli badanie ma na celu ocenę wyższości, wówczas brak odrzucenia hipotezy zerowej wynika ze scenariuszy A i D (ponieważ przedział ufności nie wyklucza zera). O niższości wnioskuje się ze scenariuszy B, C i E, podczas gdy o wyższości wnioskuje się ze scenariusza F. Jeżeli badanie jest zaprojektowane jako badanie nieinferioralne, wówczas niepowodzenie odrzucenia hipotezy zerowej o niższości wynika ze scenariuszy A, B i C, ale nieinferioralność stwierdza się w scenariuszach D, E i F, ponieważ dolna granica przedziału wynosi >-M. Pewne zamieszanie często wynika ze scenariusza E, w którym gorszość jest wnioskowana na podstawie badania wyższości, ale nieinferioralność jest wnioskowana na podstawie badania nieinferioralności. Ten przypadek podkreśla różnicę między istotnością statystyczną (tzn. przedział ufności wyklucza 0) a istotnością kliniczną (tzn. różnice są mniejsze niż M). Scenariusz A to przypadek, w którym nie można stwierdzić ani wyższości, ani niższości, ani braku wyższości, ponieważ przedział ufności jest zbyt szeroki. Może to być spowodowane małą liczebnością próby lub dużą zmiennością.
Noninferiority design. P1 to skuteczność nowej terapii. P2 to skuteczność grupy kontrolnej. -M to margines noninferiority.
Badania kliniczne noninferiority stały się bardzo powszechne w badaniach klinicznych. Badania noninferiority mogą być „pozytywne”, skutkujące stwierdzeniem noninferiority lub „negatywne”, skutkujące niemożnością stwierdzenia noninferiority. Badanie PROFESS było negatywnym badaniem typu noninferiority z punktem końcowym time-to-event. W badaniu tym stwierdzono, że aspiryna plus dipirydamol o przedłużonym uwalnianiu nie były gorsze od klopidogrelu w zapobieganiu udarom mózgu. Pierwszorzędowym punktem końcowym był nawracający udar mózgu, a margines braku wyższości ustalono na poziomie 7,5% różnicy w ryzyku względnym. 95% CI dla współczynnika zagrożenia wynosił (0,92, 1,11). Ponieważ górna granica CI była większa niż 1,075, nie można było wnioskować o braku wyższości. Natomiast w badaniu klinicznym oceniającym leczenie nowo rozpoznanej padaczki wykazano, że produkt leczniczy Keppra jest nie gorszy niż produkt leczniczy Carbatrol. Pierwszorzędowym punktem końcowym była 6-miesięczna wolność od napadów, a margines braku wyższości ustalono na 15% różnicy.
95% CI dla różnicy ryzyka wynosiło (-7,8%, 8,2%), a zatem stwierdzono brak wyższości. (Brodie i wsp. 2007)
Dwa ważne założenia związane z projektowaniem badań noninferiority to stałość i czułość oznaczeń.
W badaniach noninferiority wybiera się aktywną kontrolę, ponieważ wykazano jej skuteczność (np. przewagę nad placebo) w badaniu historycznym. Założenie stałości stwierdza, że efekt aktywnej kontroli nad placebo w badaniu historycznym byłby taki sam jak efekt w obecnym badaniu, gdyby grupa placebo została włączona. Może to nie być prawdą, jeżeli istniały różnice w prowadzeniu badania (np. różnice w podawaniu leczenia, punktach końcowych lub populacji) między badaniem historycznym i obecnym. To założenie nie jest możliwe do sprawdzenia w obecnym badaniu bez grupy placebo. Rozwój oporności jest jednym z zagrożeń dla założenia o stałości.
Aby umożliwić ocenę zachowania części efektu aktywnej kontroli nad placebo, uczestnicy badania, punkty końcowe i inne ważne cechy konstrukcyjne powinny być podobne do tych, których użyto w badaniach w celu wykazania skuteczności aktywnej kontroli nad placebo. Można wtedy pośrednio ocenić założenie stałości, porównując skuteczność aktywnej kontroli w badaniu noninferiority i w badaniu historycznym.
Badania noninferiority są właściwe, gdy istnieją odpowiednie dowody na określoną wielkość efektu dla aktywnej kontroli, tak że margines noninferiority może być uzasadniony. Wyczerpująca synteza dowodów, które wspierają wielkość efektu dla aktywnej kontroli i marginesu noninferiority powinna być zebrana. Z tych powodów dane w wielu przypadkach nie wspierają projektu badania noninferiority dla niektórych wskazań.
„Czułość testu” jest kolejnym ważnym założeniem w projektowaniu badań noninferiority. Założenie czułości testu stwierdza, że próba jest zaprojektowana w taki sposób, że jest w stanie wykryć różnice między terapiami, jeśli rzeczywiście istnieją. Jeżeli instrument mierzący odpowiedź na leczenie nie jest wystarczająco czuły, aby wykryć różnice, wtedy terapie będą wykazywały podobne odpowiedzi z powodu niewrażliwości instrumentu, co może skutkować błędnym wnioskiem o nieinferioralności. Punkty końcowe, które są wybrane, jak są mierzone, oraz prowadzenie i integralność badania mogą wpływać na czułość testu.
Aktywna kontrola w badaniu noninferiority powinna być starannie wybrana. Zatwierdzenie regulacyjne nie musi oznaczać, że terapia może być stosowana jako aktywna kontrola. Idealnie byłoby, gdyby aktywna kontrola miała skuteczność kliniczną, która jest: (1) znacznej wielkości, (2) oszacowana z precyzją w odpowiednim środowisku, w którym prowadzone jest badanie noninferiority, oraz (3) najlepiej określona ilościowo w wielu badaniach. Ponieważ wielkość efektu aktywnej kontroli w stosunku do placebo jest używana do kierowania wyborem marginesu niemniejszości, wyższość nad placebo musi być wiarygodnie ustalona i zmierzona. Konieczne jest zapewnienie, że aktywna kontrola byłaby lepsza od placebo, gdyby w badaniu zastosowano placebo.
Ostatnio pojawiły się obawy dotyczące rozwoju badań noninferiority z wykorzystaniem aktywnych kontroli, które naruszają założenie stałości (tj. skuteczność aktywnej kontroli zmieniła się w czasie) lub które nie mają udowodnionej skuteczności w stosunku do placebo. Zespoły badawcze często twierdzą, że badania kontrolowane placebo nie są możliwe do przeprowadzenia, ponieważ: (1) placebo jest nieetyczne ze względu na istnienie innych interwencji, (2) pacjenci nie chcą się zapisywać do badań kontrolowanych placebo oraz (3) Institutional Review Boards kwestionują etyczność stosowania placebo w tych sytuacjach.
Wybierając aktywną kontrolę do badania noninferiority, należy rozważyć, w jaki sposób ustalono skuteczność aktywnej kontroli (np. poprzez wykazanie noninferiority w stosunku do innej aktywnej kontroli vs. poprzez wykazanie superiority w stosunku do placebo). Jeżeli wykazano, że aktywna kontrola jest skuteczna w badaniu noninferiority, to należy rozważyć obawę o biocreep. Biocreep to tendencja do sytuacji, w której nieco gorsza terapia (ale mieszcząca się w marginesie noninferiority), która okazała się skuteczna w badaniu noninferiority, staje się aktywną kontrolą w kolejnej generacji badań noninferiority. Wielokrotne generacje badań noninferiority wykorzystujące aktywne kontrole, które same okazały się skuteczne poprzez badania noninferiority, mogłyby w końcu doprowadzić do wykazania noninferiority terapii, która nie jest lepsza od placebo. Z logicznego punktu widzenia, zasada noninferiority nie jest przechodnia: jeśli A jest nie gorsze od B, a B jest nie gorsze od C, to niekoniecznie wynika z tego, że A jest nie gorsze od C. Z tych powodów, badania noninferiority powinny generalnie wybierać najlepsze dostępne aktywne kontrole.
Wybór marginesu noninferiority w badaniach noninferiority jest złożoną kwestią, która wywołała wiele dyskusji. Ogólnie rzecz biorąc, wybór marginesu noninferiority odbywa się na etapie projektowania badania i jest wykorzystywany do pomocy w określeniu wielkości próby. Zdefiniowanie marginesu noninferiority w badaniach noninferiority jest zależne od kontekstu i odgrywa bezpośrednią rolę w interpretacji wyników badania. Wybór marginesu noninferiority jest subiektywny, ale ustrukturyzowany, wymaga połączenia rozumowania statystycznego i osądu klinicznego. Koncepcyjnie można postrzegać margines noninferiority jako „maksymalną różnicę w leczeniu, która jest klinicznie nieistotna” lub „największą różnicę w skuteczności, którą można poświęcić, aby uzyskać korzyści z interwencji”. Koncepcja ta często wymaga interakcji między statystykami i klinicystami.
Ponieważ jednym z pośrednich celów badania noninferiority jest wykazanie wyższości interwencji nad placebo, część efektu aktywnej kontroli nad placebo musi być zachowana (często określana jako „zachowanie części efektu”). Dlatego też margines noninferiority powinien być tak dobrany, aby był mniejszy niż wielkość efektu aktywnej kontroli nad placebo. Badacze powinni przejrzeć dane historyczne, które wykazały wyższość aktywnej kontroli nad placebo, aby pomóc w określeniu marginesu noninferiority. Badacze muszą również wziąć pod uwagę zmienność szacunków w obrębie badania i pomiędzy badaniami. W idealnym przypadku margines noninferiority powinien być wybrany niezależnie od mocy badania, ale mogą pojawić się praktyczne ograniczenia, ponieważ wybór marginesu noninferiority dramatycznie wpływa na moc badania.
Jedną ze strategii zachowania oszacowania efektu jest ustalenie marginesu noninferiority na określony procent (np. 50%) oszacowanego efektu aktywnej kontroli vs. placebo. Alternatywnie można zastosować „metodę 95%-95% przedziału ufności”. W tej strategii margines noninferiority jest ustalany jako dolna granica 95% przedziału ufności dla efektu aktywnej kontroli vs placebo. Zły wybór marginesu noninferiority może być przyczyną niepowodzenia badania noninferiority. W badaniu SPORTIF V porównywano ximelegatran z warfaryną (aktywna kontrola) w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków. Częstość występowania zdarzeń w przypadku warfaryny wynosiła 1,2%, a margines nieinferioralności ustalono na 2% (bezwzględna różnica w częstości zdarzeń) na podstawie danych historycznych. Ponieważ częstość występowania zdarzeń w ramieniu z warfaryną była niska, można było stwierdzić brak podrzędności, nawet jeśli w badaniu nie można było wykluczyć podwojenia częstości występowania zdarzeń. Z tych powodów wybór marginesu noninferiority powinien obejmować zarówno względy statystyczne, jak i względy istotności klinicznej.
Naturalnym pytaniem jest, czy margines noninferiority można zmienić po rozpoczęciu badania. Ogólnie rzecz biorąc, nie ma większych obaw dotyczących zmniejszenia marginesu noninferiority. Jednak zwiększenie marginesu noninferiority może być postrzegane jako manipulacja, chyba że jest odpowiednio uzasadnione (tj. oparte na danych zewnętrznych, które są niezależne od badania).
Wielkość próby zależy od wyboru marginesu noninferiority i innych parametrów. Wymagana wielkość próby zwiększa się wraz z malejącym marginesem noninferiority. Stratyfikacja może być pomocna, ponieważ skorygowane przedziały ufności są zazwyczaj węższe niż nieskorygowane przedziały ufności. Z uwagi na znaczenie obu analiz (opisanych w dalszej części artykułu), badacze powinni nadać badaniom noninferiority moc zarówno dla analiz per protocol, jak i intent-to-treat (ITT). Badacze muszą również rozważyć koszty błędu typu I (tj. błędnego stwierdzenia braku niższości) i błędu typu II (tj. błędnego braku stwierdzenia braku niższości). Jednym z podejść do określania wielkości badania noninferiority jest spojrzenie na badanie z perspektywy estymacji. Strategia polega na oszacowaniu różnicy między metodami leczenia z odpowiednią precyzją (mierzoną szerokością przedziału ufności). Następnie należy tak dobrać wielkość badania, aby zapewnić, że szerokość przedziału ufności dla różnicy między leczeniem jest akceptowalna.
Analizy śródokresowe badań noninferiority mogą być skomplikowane. Na ogół potrzeba przytłaczających dowodów, aby zasugerować przerwanie badania z powodu nieinferioralności podczas analiz śródokresowych. Ponadto może nie być etycznego imperatywu, aby przerwać badanie, które wykazało noninferiority (w przeciwieństwie do badań superiority, w których, jeśli wykazano superiority, może być etyczny imperatyw, aby przerwać badanie, ponieważ randomizacja do gorszego ramienia może być postrzegana jako nieetyczna). Ponadto, nawet jeśli wykazano brak wyższości w pośrednim punkcie czasowym, może być pożądane kontynuowanie badania w celu oceny, czy można wykazać wyższość przy kontynuacji badania. Nie jest rzadkością przerwanie badania typu noninferiority z powodu daremności (tj. niemożności wykazania noninferiority). Wykorzystanie powtarzanych przedziałów ufności do kontroli błędów z przewidywanymi wykresami przedziałów (Evans i wsp. 2007a; Li et al 2009) może pomóc komitetom monitorującym dane w podejmowaniu tymczasowych decyzji.
Tradycyjne podejście do projektowania i analiz badań noninferiority zostało ostatnio skrytykowane poprzez zauważenie braku rozróżnienia pomiędzy dwoma odrębnymi celami badań noninferiority: (1) wykazanie, że interwencja jest nie gorsza od aktywnej kontroli, oraz (2) wykazanie, że interwencja jest lepsza od placebo, biorąc pod uwagę dowody historyczne. Projekt badania noninferiority może być zrealizowany poprzez zaplanowanie testowania dwóch oddzielnych hipotez. Dana próba może osiągnąć tylko jeden z dwóch celów cząstkowych. Jeśli wykazano wyższość interwencji nad placebo, ale nie wykazano jej niższości nad aktywną kontrolą, to interwencja może być wskazana u chorych, u których aktywna kontrola jest przeciwwskazana lub niedostępna. Z drugiej strony można wykazać, że interwencja jest nie gorsza od aktywnej kontroli, ale nie lepsza od placebo. Może się to zdarzyć, gdy skuteczność aktywnej kontroli jest niewielka. W ostatnim czasie pojawiły się głosy, że drugi z dwóch celów cząstkowych (tj. wykazanie wyższości nad placebo) jest celem interesującym w kontekście regulacyjnym. Grupy branżowe argumentowały, że zatwierdzenie nowych terapii powinno być oparte na dowodach wyższości nad placebo (wykazanie istotnej klinicznie korzyści), a niekoniecznie na braku wyższości nad aktywną kontrolą. Zwolennicy tej perspektywy (często określanej jako „metoda syntezy”) na poparcie swojego stanowiska przedstawiają kilka dylematów i niespójności z tradycyjnym podejściem do badań noninferiority. Po pierwsze, interwencja może wyglądać lepiej niż aktywna kontrola, ale nie spełniać warunku zachowania efektu. Po drugie, dwie próby z różnymi aktywnymi kontrolami mają różne standardy sukcesu. Po trzecie, jeśli okaże się, że interwencja jest lepsza od aktywnej kontroli, to powstaje naturalne pytanie, czy aktywna kontrola powinna być wycofana z rynku? Podstawowym argumentem jest to, że wymagany stopień skuteczności powinien być niezależny od projektu (superiority vs. noninferiority) i że superiority to placebo jest standardem dla zatwierdzenia regulacyjnego. Zwolennicy metody syntezy argumentują więc, że terminologia „noninferiority trial” jest niewłaściwa, ponieważ prawdziwym celem jest wyższość interwencji nad placebo.
Jedną z naukowo atrakcyjnych alternatywnych konstrukcji jest 3-ramienna próba składająca się z interwencji, aktywnej kontroli i ramienia placebo. Taka konstrukcja jest szczególnie atrakcyjna, gdy skuteczność aktywnej kontroli uległa zmianie, jest zmienna lub budzi wątpliwości. Taka konstrukcja pozwala na bezpośrednią ocenę nie gorszej i lepszej skuteczności niż placebo, a także pozwala na walidację marginesu nie gorszej skuteczności w obrębie próby. Niestety, ten projekt nie jest często wdrażany z powodu obaw o nieetyczny charakter ramienia placebo w niektórych ustawieniach.
Wybór marginesu noninferiority odgrywa bezpośrednią rolę w interpretacji badania noninferiority, w przeciwieństwie do minimalnej klinicznie istotnej różnicy, która jest często definiowana w badaniach superiority. W związku z tym uzasadnienie marginesu noninferiority powinno być przedstawione w analizach. W analizie badań typu noninferiority wykorzystuje się również informacje spoza aktualnego badania do wnioskowania o efekcie interwencji vs placebo w przypadku braku bezpośredniego porównania. Dlatego zaleca się, aby porównanie odsetka odpowiedzi, przestrzegania zaleceń itp. przez aktywną kontrolę w badaniu noninferiority było porównane z badaniami historycznymi, które porównywały aktywną kontrolę z placebo i dostarczyły dowodów na skuteczność aktywnej kontroli. Jeżeli aktywna kontrola wykazuje inną skuteczność niż we wcześniejszych badaniach, wówczas ważność wcześniej zdefiniowanego marginesu noninferiority może być podejrzana, a interpretacja wyników będzie trudna.
Ogólne podejście do analizy polega na obliczeniu 2-stronnego przedziału ufności (wartość p nie jest na ogół właściwa). Powszechnym pytaniem jest, czy jednostronny przedział ufności 0,05 jest akceptowalny, biorąc pod uwagę jednostronny charakter noninferiority; jednak dwustronne przedziały ufności są ogólnie odpowiednie dla spójności między testowaniem istotności a późniejszym szacowaniem. Należy zauważyć, że 1-stronny 95% przedział ufności obniżyłby poziom dowodów dla wyciągania wniosków w porównaniu z przyjętą praktyką w badaniach nad wyższością.
W badaniach nad wyższością, analizy oparte na analizie ITT (intent-to-treat) mają tendencję do zachowawczości (tj. istnieje tendencja do niedoszacowania prawdziwych różnic w leczeniu). W związku z tym analizy ITT są zazwyczaj uważane za podstawowe analizy w badaniach nad wyższością, ponieważ pomaga to chronić wskaźnik błędu typu I. Ponieważ celem badań typu noninferiority jest wykazanie braku podobieństwa lub podobieństwa, niedoszacowanie prawdziwej różnicy w leczeniu może być tendencyjne w kierunku braku podobieństwa, zwiększając w ten sposób poziom błędu „fałszywie pozytywnego” (tj. nieprawidłowego stwierdzenia braku podobieństwa). Dlatego też ITT niekoniecznie jest konserwatywna w badaniach typu noninferiority. Z tych powodów analiza ITT i analiza per protocol (tj. analiza oparta na uczestnikach badania, którzy przestrzegali protokołu) są często rozważane jako analizy współwystępujące w badaniach noninferiority. Ważne jest, aby przeprowadzić obie analizy (i być może dodatkowe analizy wrażliwości), aby ocenić solidność wyników badania. Analiza per protocol często skutkuje większą wielkością efektu, ponieważ ITT często rozmywa oszacowanie efektu, ale często skutkuje szerszymi przedziałami ufności, ponieważ opiera się na mniejszej liczbie uczestników badania niż ITT.
Jeśli przeprowadzono badanie noninferiority i wykazano noninferiority interwencji w stosunku do aktywnej kontroli, to naturalnym pytaniem jest, czy można postawić silniejsze twierdzenie o wyższości. Innymi słowy, jakie są konsekwencje przejścia z badania noninferiority do badania superiority? I odwrotnie, jeżeli badanie superiority jest prowadzone i nie obserwuje się istotnych różnic międzygrupowych, to naturalnym pytaniem jest, czy można postawić słabsze twierdzenie o noninferiority. Czy można przejść z badania superiority do badania noninferiority?
Ogólnie uważa się za dopuszczalne przeprowadzenie oceny superiority po wykazaniu noninferiority. Ze względu na zasadę zamkniętego badania nie jest konieczne dostosowanie liczebności. Zarówno analiza intent-to-treat, jak i per protocol są ważne dla analizy noninferiority, ale analiza intent-to-treat jest najważniejszą analizą dla oceny superiority. Trudniej jest uzasadnić twierdzenie o braku niższości po tym, jak nie udało się wykazać wyższości. Należy rozważyć kilka kwestii. Po pierwsze, ważnym czynnikiem jest to, czy margines noninferiority został wstępnie określony. Określenie marginesu noninferiority post-hoc może być trudne do uzasadnienia i może być postrzegane jako manipulacja. Wybór marginesu noninferiority musi być niezależny od danych z badania (tj. oparty na informacjach zewnętrznych), co jest trudne do wykazania po zebraniu danych i ich odślepianiu. Po drugie, czy grupa kontrolna jest odpowiednią grupą kontrolną dla badania noninferiority (np. czy wykazała i dokładnie zmierzyła wyższość nad placebo)? Po trzecie, czy skuteczność grupy kontrolnej była podobna do tej wykazywanej w badaniach historycznych vs. placebo (założenie stałości)? Po czwarte, równie ważne stają się analizy intent-to-treat i per protocol. Po piąte, jakość badania musi być wysoka (akceptowalna adherencja i niewielka liczba rezygnacji). Po szóste, czułość testu musi być akceptowalna.
Raportowanie badań noninferiority było suboptymalne w literaturze medycznej. Greene i współautorzy w Annals of Internal Medicine dokonali przeglądu 88 badań twierdząc, że nie są gorsze, ale zauważyli, że 67% tych badań twierdziło, że nie są gorsze w oparciu o nieistotne testy wyższości. (Greene i wsp. 2000) Ponadto tylko 23% badań wstępnie określiło margines non-inferiority. Piaggio i współautorzy opublikowali w Journal of the American Medical Association rozszerzenie oświadczenia CONSORT o odpowiednie raportowanie badań noninferiority. (Piaggio i wsp. 2006) Wytyczne FDA dotyczące badań noninferiority są obecnie w trakcie opracowywania.