Hormony i pilosebaceous jednostki | Online Stream

Hormony są substancje produkowane i uwalniane przez komórki do wpływania na inne komórki. Działanie hormonów można dalej podzielić na pięć kategorii w zależności od lokalizacji komórek docelowych; (1) endokrynne: komórki docelowe są oddalone od komórek produkujących i zostaną osiągnięte przez krążącą krew, (2) parakrynne: komórki docelowe znajdują się w sąsiedztwie komórek produkujących, (3) juxtakrynne: komórki docelowe sąsiadują bezpośrednio z komórkami produkującymi z połączeniami w sprzężeniu,1 (4) autokrynna: komórki docelowe są komórkami produkującymi per se, z których hormony będą uwalniane i zawracane, (5) intrakrynna: komórki docelowe są również komórkami produkującymi, ale syntetyzowane hormony wywierają swoje działanie bez uwalniania do przedziału międzykomórkowego.2

Hormony można sklasyfikować w oparciu o ich budowę chemiczną: (1) pochodne aminokwasowe od tyrozyny (np. tyroksyna, epinefryna/norepinefryna, dopamina), od tryptofanu (np. serotonina, melatonina) lub od histydyny (histamina); (2) hormony oligopeptydowe (np. oksytocyna, wazopresyna), hormony polipeptydowe lub białkowe (np, hormon stymulujący α-melanocyty, hormon uwalniający kortykotropinę, hormon adrenokortykotropowy), hormony glikoproteinowe (np. hormon luteinizujący, ludzka gonadotropina kosmówkowa); (3) pochodne kwasów tłuszczowych, takie jak hormony steroidowe (np. testosteron (T), estradiol) i fosfolipidy (prostaglandyna E2 i prostaglandyna F2α). Hormony mogą być określane w zależności od ich pochodzenia; hormony tarczycy są konwencjonalnie produkowane przez gruczoły tarczowe, prostaglandyny zostały po raz pierwszy wyizolowane z płynu nasiennego, a większość neuromediatorów została początkowo zidentyfikowana w układzie nerwowym. Hormony mogą być pogrupowane zgodnie z narządami docelowymi, na które działają, np. androgeny i estrogeny są hormonami płciowymi, ponieważ wpływają przede wszystkim na rozwój i funkcje narządów płciowych. Hormony o identycznej budowie molekularnej odpowiadających im receptorów są znane z bliskiego współdziałania w swoich funkcjach, jak np. superrodzina steroidowych receptorów jądrowych obejmująca receptory hormonów steroidowych, receptory hormonów tarczycy, receptory retinoidów, receptory witaminy D i receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów. Jednak te konwencjonalne koncepcje klasyfikacji hormonów zostały skomplikowane przez identyfikację różnych źródeł hormonów, mnogość działań hormonalnych i rozległe rozmieszczenie receptorów hormonalnych. Wykazano na przykład, że skóra ludzka jest zdolna do produkcji wielu hormonów steroidowych i neuromediatorów oraz do ekspresji odpowiadających im receptorów.3-5 Istnieją istotne dowody doświadczalne wskazujące na wpływ hormonów płciowych na odporność i rozwój alergii,6 a także na wpływ neuromediatorów na fizjologię i patologię jednostek piloseksualnych.4,5 Badania hormonalne w dermatologii, określane mianem „dermato-endokrynologii”, charakteryzują się następującymi cechami: (1) skóra jest narządem endokrynnym per se i może syntetyzować różnorodne hormony; (2) skóra jest również celem działania hormonów i wykazuje ekspresję wielu innych receptorów hormonalnych, które zostały zidentyfikowane; (3) hormony wytwarzane w skórze lub przez skórę mogą wywierać działanie ogólnoustrojowe; (4) „działanie wewnątrzwydzielnicze” jest bardzo ważne dla działania hormonów na skórę, zwłaszcza w odniesieniu do hormonów płciowych.7

W obrębie skóry jednostka pilosa jest główną fabryką produkcji hormonów.3 Ponadto złożoność cyklu włosowego i aktywna lipogeneza gruczołów łojowych pobudziły badania nad ekspresją różnych receptorów hormonalnych w jednostce pilosa. Tabela 1 podsumowuje aktualny stan wiedzy na temat ekspresji różnych hormonów i ich receptorów w jednostce łojowej na podstawie struktury chemicznej hormonów.8-73 Zarówno gruczoły łojowe, jak i mieszki włosowe pokrywają się i różnią. Najlepiej zbadane są hormony steroidowe, ich hormony uwalniające oraz retinoidy. Szybko rosnącą wiedzę przyniosły badania nad neuromediatorami i fosfolipidami (eikozanoidami). Duży potencjał mają badania nad rolą hormonów tkanki tłuszczowej lub adipokin w biologii sebocytów.74 Niewiele wiadomo na temat ekspresji hormonów egzokrynnych w jednostce pilosa.

Androgeny są jednymi z najlepiej zbadanych hormonów w biologii skóry. Klasyczne dermatozy androgenozależne, trądzik, łysienie androgenowe (AGA), łojotok i hirsutyzm, należą do najczęstszych zaburzeń skórnych. Ludzkie gruczoły łojowe i mieszki włosowe są wyposażone we wszystkie niezbędne enzymy do biosyntezy i metabolizmu androgenów. Androgeny mogą być wytwarzane na drodze syntetycznej de novo z cholesterolu do T i dihydrotestosteronu (DHT), lub/i na drodze skróconej z krążącego siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS).75 Cztery enzymy „upstream”, w tym steroidogenne ostre białko regulacyjne (StAR), enzym rozszczepiający łańcuch boczny cholesterolu cytochromu P450 (P450scc) i cytochrom P450 17α-hydroksylaza/17,20-laza (P450c17) oraz dehydrogenaza steroidowa 3β-hydroksysteroidowa (3β-HSD) są odpowiedzialne za wczesne etapy androgenezy z cholesterolu do DHEA, podczas gdy cztery dodatkowe enzymy „downstream”, w tym sulfataza steroidowa i 5α-reduktaza pracują nad tworzeniem DHT z DHEAS, aby wzmocnić efekty androgenne, lub 3α-HSD i aromataza działają w celu zmniejszenia poziomu androgenów.

DHT jest przekształcany z T pod wpływem działania 5α-reduktazy i oba wiążą się z tym samym receptorem androgenowym (AR).76 Skórną ekspresję AR wykazano głównie w keratynocytach naskórka, gruczołach łojowych i komórkach brodawki skórnej włosów (DPC), z ograniczoną ekspresją w fibroblastach skóry właściwej, komórkach gruczołów potowych, komórkach śródbłonka i melanocytach narządów płciowych.49,50 W gruczołach łojowych AR wykryto tylko w podstawowych, wcześnie zróżnicowanych sebocytach. Istnieją sprzeczne dane dotyczące dokładnego wzorca ekspresji AR w ludzkich mieszkach włosowych, zwłaszcza w odniesieniu do ich ekspresji w potylicznej skórze głowy.77,78 Ekspresję AR stwierdzono głównie w DPC, ale nie stwierdzono jej w keratynocytach zewnętrznej osłonki korzeniowej (w tym w regionach wybrzuszenia, które mają zawierać komórki macierzyste włosa) i wewnętrznej osłonki korzeniowej.79 Z drugiej strony, wyższe poziomy AR wykryto w DPC z łysiejących mieszków włosowych w porównaniu z niełysiejącą skórą głowy.80

Badania nad wpływem androgenów na powstawanie trądziku koncentrowały się głównie na produkcji łoju, która jest procesem różnicowania się sebocytów i lipogenezy. W pierwotnych hodowlach ludzkich sebocytów zarówno T, jak i DHT wykazywały stymulujący wpływ na proliferację sebocytów, chociaż w większości badań efekt in vitro obserwowano zwykle przy stężeniu powyżej fizjologicznego.81,82 W hodowlach organicznych gruczołów łojowych T i DHT w stężeniach fizjologicznych nie wykazywały wpływu lub wpływ hamujący na tempo podziału komórek lub lipogenezę.83 Jednak połączenie T i kwasu linolowego wykazywało synergistyczny wpływ na syntezę lipidów w sebocytach SZ95.84 Z drugiej strony, pozostaje do ustalenia, czy wyższa aktywność 5α-reduktazy typu I wykrywana w mieszkowym infrainfundibulum jest związana z nieprawidłową hiperproliferacją/dyskeratynizacją keratynocytów w tym regionie, prowadzącą do powstawania mikrokomedonów.85 Warto zbadać, czy androgeny mogą również wpływać na stan zapalny i tworzenie się blizn podczas rozwoju trądziku.

AGA może być zdefiniowana jako proces zależny od DHT z ciągłą miniaturyzacją wrażliwych na androgeny mieszków włosowych w przedniej części ciemieniowej skóry głowy. Jednakże, ponieważ większość mężczyzn z AGA, podobnie jak mężczyźni z trądzikiem, mają normalne krążące poziomy androgenów, „skórny hiperandrogenizm” jest hipotezą spowodowaną przez (1) nadprodukcję androgenów w jednostkach pilosebaceous ze względu na zwiększoną ekspresję i aktywność enzymów androgennych, lub / i (2) nadekspresję lub nadreaktywność receptorów androgenowych. Za tym pierwszym przemawia zwiększona ekspresja i aktywność enzymatyczna StAR, 3β-HSD, 17β-HSD i 5β-reduktazy, prowadząca do wysokich pęcherzykowych poziomów DHT.75,86,87 Ponadto badania nad skórną ekspresją genów determinujących płeć w regulacji steroidogenezy wykazały istotnie wyższe poziomy białka DAX-1, SRY i WT-1 w łysiejącej skórze głowy okolicy czołowo-ciemieniowej w porównaniu z potyliczną, w której jedynie ekspresja SRY wykazywała dodatnią korelację z nasileniem łysienia w klasyfikacji Norwood-Hamilton.88 Z drugiej strony, w DPC mieszków włosowych łysiejących stwierdzono wyższy poziom AR niż w DPC z niełysiejącej skóry głowy,80 a polimorfizm AR został uznany za czynnik zwiększający podatność na AGA.89 Niezwykle interesujące są różnice regionalne w skórnym hiperandrogenizmie, w którym (1) osoby z trądzikiem mogą nie mieć AGA i odwrotnie; (2) AGA obejmuje prawie wyłącznie skórę głowy w okolicy czołowo-ciemieniowej, z pominięciem skóry potylicznej; (3) zmiany trądzikowe mają tendencję do przesuwania się z czoła/policzków w trądziku pokwitaniowym do dolnej części twarzy/podżuchwowej w trądziku tarda. Istnieją pewne wyjaśnienia dla sprzecznych działań androgenów na mieszki włosowe z różnych miejsc anatomicznych lub między mężczyznami z i bez AGA: (1) brak AR w DPC z potylicznej skóry głowy;90 (2) ekspresja koaktywatora AR była wyższa w DPC z brody i łysej przedniej skóry głowy, ale niższa w komórkach z potylicznej skóry głowy;91 (3) androgeny znacząco stymulowały proliferację keratynocytów współkulturowanych z DPC z brody poprzez insulinopodobny czynnik wzrostu-I, podczas gdy hamujący wpływ androgenów na wzrost keratynocytów współkulturowanych z DPC z AGA był mediowany przez TGFβ1 w sposób parakrynny;92 (4) różnice w ekspresji specyficznych biomarkerów w DPC z brody vs. (5) wyższe stężenia DHT i T mogą powodować apoptozę w ludzkich DPC pochodzących z niebałagalnej skóry potylicznej głowy;94 (6) znaczącą supresję transkrypcji wspomaganej sygnałem Wnt w odpowiedzi na leczenie DHT zaobserwowano tylko w komórkach DP pochodzących od pacjentów z AGA.95

Podsumowując, ludzka jednostka piloseksualna może syntetyzować różne rodzaje aminokwasów, oligopeptydów, polipeptydów/protein, glikoprotein, hormonów lipidowych/fosfolipidowych i retinoidów, które mogą działać na drodze parakrynnej, autokrynnej i wewnątrzkrynnej. W jednostce napletkowej znajduje się więcej różnorodnych receptorów hormonalnych, które odbierają i współdziałają z krążącymi wiadomościami uwalnianymi z innych narządów endokrynnych. W związku z tym ludzka jednostka pilosebaceous może stanowić idealny model do badań skórno-endokrynologicznych. W korelacji z obserwacjami klinicznymi konieczne są dalsze badania molekularne w celu zrozumienia funkcji i interakcji różnych zidentyfikowanych hormonów/receptorów hormonalnych w patogenezie chorób skóry.

.