Mitocondriile au fost recunoscute din ce în ce mai mult ca actori importanți în procesul de îmbătrânire. Majoritatea bolilor legate de îmbătrânire, în special, bolile neurodegenerative, au implicare mitocondrială. O căutare în PubMed pentru mitocondrii și îmbătrânire enumeră 704 articole în 2018. Acest lucru nu este surprinzător, deoarece mitocondriile sunt implicate nu numai în producția de energie prin fosforilarea oxidativă, ci joacă, de asemenea, un rol important în homeostazia intracelulară, în echilibrul calciului și în metabolismul și interconversia substraturilor noastre alimentare, grăsimi, proteine și carbohidrați, în starea de alimentație și de post. Aceștia au un rol important în semnalizarea stării lor metabolice către nucleu și către alte celule ca răspuns la stres. Mitocondriile au propriul aparat de sinteză a proteinelor și se replică singure, căi ușor de întrerupt în caz de boală și îmbătrânire. Ele sunt implicate în mod constant în fuziune și fisiune, al căror echilibru este esențial pentru sănătatea celulelor. Aceste organite participă la apoptoză, produc majoritatea radicalilor liberi ai celulei și sunt de o importanță crucială pentru imunitatea înnăscută. Se estimează că ADN-ul mitocondrial are o rată de mutație de 10 ori mai mare decât ADN-ul nuclear și o capacitate de reparare mai mică, iar acest lucru joacă un rol important în îmbătrânire și cancer. Mitocondriile sunt influențate de factorii de mediu și de toxine, iar diferitele haplogrupuri de ADNmt adaptate inițial la origini geografice diferite au o contribuție de fond importantă la boli. Întrucât mitocondriile joacă un rol metabolic critic în toate sistemele de organe, acestea sunt afectate în mod deosebit de boli și contribuie la procesul de îmbătrânire în sine. Articolele de analiză invitate în acest supliment special acoperă majoritatea bolilor comune ale îmbătrânirii. Entuziasmul pentru acest supliment din Biology a fost determinat de oportunitatea de a trece în revistă stadiul actual al cunoștințelor despre rolul mitocondriilor în procesul de îmbătrânire. Grupul internațional de autori colaboratori include mulți dintre liderii din domeniile lor.
Acest număr special începe cu discuția despre rolul mitocondriilor într-un număr de sisteme de organe critice; începând cu sistemul imunitar, răspunsul la pericolul celular și vindecarea, îmbătrânirea pielii, rolul coenzimei Q și al vitaminei D, mitocondriile și retina și toxicitatea medicamentelor în populația geriatrică. Accentul se mută apoi pe boli specifice îmbătrânirii rolul mitocondriilor în diabet, cancer, boli cardiovasculare și tulburări neurodegenerative; scleroza laterală amiotrofică (ALS), scleroza multiplă, boala Parkinson și boala Alzheimer. În cele din urmă, o lucrare importantă care se concentrează pe mușchi și îmbătrânire subliniază rolul terapeutic important al exercițiilor fizice.
Se studiază din ce în ce mai mult rolul mitocondriilor în imunitatea înnăscută, dar, așa cum a remarcat Peter McGuire , importanța disfuncției mitocondriale în îmbătrânire și imunitate este mai puțin discutată. El oferă o prezentare generală a trei efecte principale ale îmbătrânirii asupra acestui sistem, inflamația odată cu îmbătrânirea, susceptibilitatea la infecții virale și declinul funcției celulelor T. El subliniază rolul modelelor moleculare asociate daunelor mitocondriale (mtDAMP), care, atunci când sunt eliberate din mitocondrii ca urmare a stresului, apoptozei sau necrozei, declanșează activarea caspazei-1 cu eliberarea de citokine pro-inflamatorii. El discută despre susceptibilitatea crescută a adulților în vârstă la infecțiile virale și despre rolul pe care mitocondriile îl joacă în semnalizarea imunității înnăscute împotriva virusurilor și în producerea de interferoni de tip I protectori. În cele din urmă, el discută ipoteza conform căreia disfuncția celulelor T în timpul îmbătrânirii se datorează unui declin al funcției mitocondriale.
Robert Naviaux discută un nou model holistic de vindecare incompletă și rolul acesteia în îmbătrânire. El explorează rolul mitocondriilor în procesul de vindecare și efectele îmbătrânirii. El subliniază că vindecarea implică răspunsul la pericolul celular și că schimbul metabolic încrucișat între mitocondrii și nucleu, între celulele vecine și cele îndepărtate prin intermediul metabokinelor de semnalizare reglează caracterul complet al vindecării. El discută cauzele stresului celular și rolul mitocondriilor în răspunsul la pericolul celular, subliniind rolurile critice ale căilor de semnalizare purinergice și sfingolipidice. În cele din urmă, această lucrare discută despre faptul că oprirea celulară în diferitele faze ale răspunsului de pericol celular duce la sindroame inflamatorii cronice și de durere, la sensibilitate la infecții bacteriene și virale, la o varietate de boli legate de îmbătrânire, precum și la tulburări autoimune și la boli neurodegenerative.
Isabella Peixoto de Barcelos și Richard H. Haas trec în revistă, dintr-o perspectivă translațională, datele privind asocierea dintre CoQ10 și îmbătrânire. Ei discută modificările nivelurilor de coenzima Q în timpul procesului de îmbătrânire și contribuția sa presupusă la bolile cauzate de îmbătrânire printr-o mare varietate de roluri metabolice. CoQ10 funcționează în membranele din întreaga celulă, unde predomină rolurile antioxidant și de semnalizare. Ei explorează dovezile din ce în ce mai numeroase conform cărora stresul oxidativ este o componentă majoră a senescenței celulare, un proces multifactorial care implică deteriorarea ADN-ului, a proteinelor și a lipidelor și activarea căilor de semnalizare asociate cu îmbătrânirea. Ei discută stadiul dovezilor conform cărora suplimentarea cu CoQ10 poate fi utilă pentru bolile îmbătrânirii și pentru îmbătrânirea în sine.
Roisin Stout și Mark Birch-Machin analizează dovezile din ce în ce mai numeroase conform cărora disfuncția mitocondrială și stresul oxidativ contribuie la îmbătrânirea pielii. Ei discută rolul important al mitocondriilor și producția de energie în semnalizarea celulară, vindecarea rănilor, pigmentarea, homeostazia vasculară și creșterea părului, precum și apărarea împotriva infecțiilor. Ei explorează teoria radicalilor liberi a îmbătrânirii pielii și subliniază faptul că delețiile ADNmt sunt crescute în epiderma îmbătrânită expusă la UV. Ei trec în revistă rolul restricției calorice asupra modelelor de îmbătrânire a pielii și rolul mitocondriilor în modificările pigmentare ale îmbătrânirii. În cele din urmă, ei discută rolul mitocondriilor în fotoîmbătrânire, efectele poluării, formarea ridurilor cutanate induse de stres, precum și căderea și încărunțirea părului.
Sunil J. Wimalawansa explorează rolul vitaminei D și al metaboliților săi în procesul de îmbătrânire. El discută funcțiile recent recunoscute ale vitaminei D ca fiind controlori ai inflamației sistemice, ai stresului oxidativ și ai funcției respiratorii mitocondriale. El trece în revistă rolul metabolitului activ 1,25(OH)2D ca regulator genetic, inhibând expresia NF-κB, despre care se crede că joacă un rol în multe tulburări legate de îmbătrânire, inclusiv în inflamație și cancer. El explorează dovezile conform cărora vitamina D modulează funcția mitocondrială și funcționează ca un antioxidant puternic. El subliniază faptul că hipovitaminoza D crește incidența și gravitatea mai multor boli comune legate de vârstă și tulburări metabolice care sunt legate de stresul oxidativ, inclusiv obezitatea, rezistența la insulină, diabetul de tip 2, hipertensiunea arterială, complicațiile sarcinii, tulburările de memorie, osteoporoza, bolile autoimune, anumite tipuri de cancer și bolile inflamatorii sistemice. În cele din urmă, este subliniată importanța suplimentării cu vitamina D la nivel mondial.
Janis T. Eells trece în revistă rolul mitocondriilor în unul dintre cele mai bioenergetice organe ale corpului, retina. Ochiul este expus la lumina vizibilă și dispune de ample mecanisme de protecție antioxidantă. Celulele epiteliale pigmentare retiniene îmbătrânite au funcția mitocondrială afectată, cu o producție crescută de specii reactive de oxigen. Ea remarcă faptul că disfuncția mitocondrială legată de îmbătrânire determină o creștere a leziunilor oxidative, care, împreună cu mecanismele de reparare deficitare, au ca rezultat disfuncția retinei și pierderea celulelor retiniene, ceea ce duce la afectarea vederii. Janis T. Eells discută cea mai frecventă cauză a orbirii legate de vârstă în țările dezvoltate, și anume degenerescența maculară legată de vârstă. Ea discută relația dintre funcția mitocondrială și factorul H al complementului, ale cărui mutații reprezintă un factor de risc presupus pentru degenerescența maculară legată de vârstă. În cele din urmă, ea discută rolul disfuncției mitocondriale în retinopatia diabetică și glaucom.
Yvonne Will, Jefry E. Shields și Kendall B. Wallace reunesc o vastă experiență academică și de cercetare farmaceutică pentru a discuta rolul mitocondriilor în toxicitatea medicamentelor la vârstnici. Acesta este un subiect insuficient explorat, în ciuda marii sale importanțe. Ei notează că „toxicitatea mitocondrială indusă de medicamente a fost descrisă pentru multe clase diferite de medicamente și poate duce la leziuni hepatice, musculare, renale și ale sistemului nervos central și, în cazuri rare, la deces”. Aceștia discută despre pierderea progresivă a funcției mitocondriale odată cu vârsta, cu scăderea mitofagiei ca eșec al sistemului de supraveghere celulară. Aceștia subliniază faptul că toxicitatea mitocondrială a medicamentelor nu a fost adesea identificată în studiile preclinice deoarece se folosesc animale tinere și sănătoase, mai degrabă decât animale în vârstă cu mitocondrii mai sensibile. Pentru numeroasele clase de medicamente, anumite medicamente cu cele mai grave efecte toxice mitocondriale pot fi dezvăluite prin sisteme in vitro în care celulele sunt forțate să utilizeze respirația mitocondrială. Polifarmacia la vârstnici, împreună cu accesul la medicamente eliberate fără prescripție medicală, care inhibă funcția mitocondrială, agravează problema toxicității mitocondriale. A fost furnizat un tabel foarte util cu medicamentele utilizate în mod obișnuit și efectele lor mitocondriale. În cele din urmă, sunt discutate efectele importante ale stilului de viață și ale dietei asupra susceptibilității la toxicitate mitocondrială.
Magdalene K Montgomery oferă o analiză valoroasă a rolului mitocondriilor în obezitate și în diabetul de tip 2. O discuție despre rolul mitocondriilor în afectarea organelor diabetice se concentrează asupra cardiomiopatiei diabetice. O trecere în revistă a rolului mitocondriilor în rezistența la insulină constată că, în timp ce majoritatea medicamentelor antidiabetice cresc biogeneza mitocondrială cu o îmbunătățire a eficacității insulinei, în special, cele care modulează receptorii activați de proliferatorii de peroxisom, există efecte toxice mitocondriale cauzate de multe medicamente antidiabetice. În cele din urmă, ea explorează rolul benefic sau dăunător al schimbului intercelular de mitocondrii, ADN mitocondrial și fragmente mitocondriale prin schimbul de exosomi și prin nanotuburi.
Jason Duran, Armando Martinez și Eric Adler discută manifestările cardiovasculare ale bolii mitocondriale și rolul mitocondriilor în ischemia miocardică și cardiomiopatia diabetică. Cardiomiocitele sunt printre cele mai dependente energetic celule din organism. Ei trec în revistă modificările mitocondriale odată cu îmbătrânirea și efectele asupra inimii. Ei discută apoi manifestările cardiace și cardiovasculare ale sindroamelor mitocondriale canonice. În aceste tulburări, cardiomiopatiile hipertrofice și dilatate sunt frecvente, iar o varietate de defecte de conducere cardiacă pot pune în pericol viața. O discuție despre disfuncția mitocondrială în ischemia cardiacă detaliază rolul disfuncției mitocondriale și al stresului oxidativ în leziunile de reperfuzie, care măresc dimensiunea infarctului miocardic prin necroză și apoptoză mediată mitocondrial. În cele din urmă, este discutat rolul mitocondriilor în cardiomiopatia diabetică.
Următorul articol de Nima B. Fakouri, Thomas Lau Hansen, Claus Desler, Sharath Anugula și Lene Juel Rasmussen abordează interacțiunile dintre mitocondrii și cancer. Autorii își concentrează analiza pe instabilitatea genomică, dereglarea energeticii celulare și funcția mitocondrială. Ei remarcă faptul că deteriorarea ADN-ului, secundară stresului oxidativ produs de speciile reactive de oxigen și azot, activează răspunsul la deteriorarea ADN-ului (DDR), care este un proces dependent de energie. Aceștia discută apoi în mod elegant modul în care DDR poate atât să activeze, cât și să afecteze funcția mitocondrială, aceasta din urmă prin hiperactivarea enzimei poli (ADP-riboză) polimerază. În continuare, ei discută rolul semnalizării mitocondriei-nucleare în îmbătrânire și cancer, împreună cu rolul ROS. Mitocondriile au un rol epigenetic și, în cazul cancerului, mutațiile ADNmt sunt asociate cu un prognostic nefavorabil – și observă o corelație între respirația mitocondrială, rezervele de dNTP citosolice și instabilitatea cromozomială. Pe scurt, legătura dintre mitocondrii și cancer este complexă, dar, după cum notează autorii, „semnele distinctive ale cancerului includ instabilitatea genomică, dereglarea energeticii celulare și disfuncția mitocondrială, care sunt, de asemenea, căi comune importante pentru îmbătrânirea celulară”.
Plecând la bolile neurodegenerative, recenzia, de Veronica Granatiero și Giovanni Manfredi , discută rolul disfuncției mitocondriale în tulburarea devastatoare scleroza laterală amiotrofică (ALS). Aceștia notează că neuronii sunt foarte dependenți de energie, iar transportul și rotația mitocondrială sunt esențiale pentru sănătatea neuronală și axonală. Atât în cazul SLA genetică, cât și în 90% din cazurile sporadice, disfuncția mitocondrială se manifestă prin modificări ale fuziunii, fisiunii și transportului. Aceste „motoare” proteice sunt dependente de ATP. Ei remarcă faptul că, în ALS, transportul mitocondrial anterograd al kineinei microtubulare și transportul retrograd al dyneinei sunt ambele perturbate. Raportul ATP/ADP este o componentă importantă a sistemului de semnalizare pentru transportul mitocondrial. Este discutată ipoteza că agregatele proteice din ALS se leagă de mitocondrii și le deteriorează, cauzând disfuncții. Mutațiile genetice legate de SLA sunt implicate în controlul calității mitocondriale. Autorii notează că un studiu recent arată că citoscheletul de actină joacă un rol în izolarea mitocondriilor deteriorate de restul rețelei. Mitofagia este crescută, iar nivelurile de Parkin sunt scăzute, în modelele animale și în ALS umană, sugerând că declinul proteinei Parkin este legat de mitofagie. Rămâne neclar dacă disfuncția mitocondrială în SLA este o cauză sau un efect, dar fuziunea, fisiunea și transportul mitocondrial au un rol important în această boală.
Isabella Peixoto de Barcelos, Regina M. Troxell și Jennifer S. Graves discută rolul mitocondriilor în scleroza multiplă (SM). S-au documentat scăderi ale fosforilării oxidative și ale transportului mitocondrial. SM este o afecțiune inflamatorie cu faze acute și cronice, care implică atât imunitatea înnăscută mitocondrială, cât și inflamația cronică urmată de neurodegenerare. Aceștia notează că disfuncția mitocondrială apare ca o consecință a inflamației și a stresului oxidativ cu producerea de ROS. Urmează deteriorarea acidului nucleic, a proteinelor și a lipidelor. O scădere a producției de ATP declanșează în cele din urmă apoptoza mediată de mitocondriile. Stresul mitocondrial afectează funcția oligodendrocitelor. Studiile efectuate pe cortexul uman confirmă niveluri crescute de mutații ale ADNmt, depleția ADNmt și afectarea activității enzimatice a complexelor I și III. Sunt trecute în revistă modificările mitocondriale la modelele animale. Encefalomielita autoimună experimentală, un model animal de SM, prezintă umflături și disfuncții mitocondriale, cu unele dovezi de salvare antioxidantă. Autorii notează că unele boli mtDNA datorate mutațiilor punctuale, cum ar fi neuropatia optică ereditară Leber, pot avea un fenotip SM, iar boala demielinizantă asemănătoare SM a fost raportată într-o varietate de defecte ale genelor mitocondriale-nucleare, inclusiv PolG și OPA1. Studiile populaționale de mari dimensiuni nu au reușit să confirme o incidență crescută a mutațiilor ADNmt în populația cu SM, deși haplogrupul JT prezintă un risc crescut de SM. În cele din urmă, autorii discută rolul terapiilor mitocondriale în SM.
Chun Chen, Doug M. Turnbull și Amy K. Reeve oferă o analiză actuală a rolului mitocondrial în boala Parkinson (PD). Dovezile privind implicarea mitocondrială se întind pe o perioadă de 40 de ani. Ei discută căile mitocondriale implicate în PD și creșterea rapidă a cunoștințelor rezultate din secvențierea genomică a cazurilor familiale. Sunt discutate dovezile privind deficiența complexului I în modelele animale și în boala umană. Niveluri ridicate de deleții clonale ale ADNmt în neuronii substantia nigra în cazul îmbătrânirii normale și al PD, cu ROS ca factor probabil de contribuție. Această patologie mtADN legată de îmbătrânire în substantia nigra contribuie probabil la susceptibilitatea la PD, iar alfa-sinucleina poate crește permeabilitatea membranei mitocondriale, producția de ROS și moartea celulară. Autorii discută date recente privind oscilațiile calciului citosolic cu importul de calciu în mitocondrii, care joacă probabil un rol în moartea celulară. Mutațiile în două gene VSP35 și CHCHD2, care afectează funcția mitocondrială, sunt responsabile de PD autosomal dominant. Acestea și rolurile mutațiilor în PINK1 și Parkin în mitofagie sunt discutate. În cele din urmă, avem parte de o discuție detaliată a schimbului și dinamicii mitocondriale și a rolului presupus al agregării de proteine în PD. Autorii concluzionează că deficiența complexului mitocondrial I joacă un rol cheie în PD, iar cauzele probabile sunt discutate în mod elegant.
Ian Weidling și Russell H. Swerdlow trec în revistă dovezile privind un rol mitocondrial în boala Alzheimer (AD). Pornind de la dovezile de lungă durată ale hipometabolismului cerebral, ei discută descoperirile privind deficiențele enzimelor mitocondriale de transport al electronilor și, în special, deficiența citocrom oxidazei (COX) în creierul bolnavului Alzheimer. Studii recente confirmă anomalii structurale mitocondriale în creierul bolnav de Alzheimer, probabil ca rezultat al unei disfuncții de fuziune și fisiune, care poate fi legată de acumularea de beta amiloid. Se discută o relație reciprocă interesantă între delețiile ADNmt și îmbătrânirea observată în creierul cu Alzheimer și se analizează dovezile privind creșterea leziunilor oxidative în creierul cu Alzheimer în comparație cu martorii de aceeași vârstă. Cibridele create din ADNmt AD prezintă modificări similare cu cele din creierul cu deficit de COX. Este discutată o interacțiune mitocondrială cu agregatele proteice ale bolii Alzheimer. Toxinele mitocondriale pot induce formarea de alterări Tau asemănătoare cu AD și, în modelele de șoareci, disfuncția mitocondrială precede acumularea de plăci amiloide. Autorii remarcă faptul că nu este clar dacă modificările mitocondriale sunt cauza sau efectul acumulării anormale de proteine în AD. Beta-amiloidul inhibă activitatea COX, iar acumularea Tau perturbă transportul mitocondrial. Supraexpresia ApoE4 afectează complexele de transport al electronilor. Se trece în revistă rolul mitocondriilor în eliminarea agregatelor proteice. În cele din urmă, sunt discutate efectele multiple ale disfuncției mitocondriale și ale răspunsului integrat la stres (activat în DA) asupra expresiei genice. Autorii concluzionează că, având în vedere multiplele linii de dovezi ale disfuncției mitocondriale în DA – aceasta este o țintă terapeutică rezonabilă.
Acest număr special despre disfuncția mitocondrială în îmbătrânire se încheie cu o discuție despre tratament. Sarcopenia este o consecință inevitabilă a îmbătrânirii. Mats I Nilsson și Mark A Tarnopolsky detaliază rolul exercițiului fizic ca tratament pentru îmbătrânirea mitocondrială. O trecere în revistă a evoluției mitocondriale duce mai departe la o discuție despre rolul homeostatic al mitocondriilor și rolul lor în apărarea împotriva celor trei modificări principale ale îmbătrânirii, leziuni oxidative, agregare proteică și inflamație. Este dezvoltată o ipoteză a sistemului integrat de îmbătrânire, în care mitocondriile joacă un rol central. Rolul ROS mitocondriale este discutat, iar autorii subliniază faptul că declinul fosforilării oxidative este un fenomen de îmbătrânire la toate speciile, împreună cu o varietate de modificări structurale și funcționale ale mitocondriilor. Agregarea proteică legată de vârstă și acumularea de lipofuscină au ca rezultat o acumulare de resturi celulare impermeabile la degradarea lizozomală și proteazomală. Este explorat rolul mitocondriilor în inflamația cronică a îmbătrânirii. Autorii se ocupă apoi de rolul exercițiilor fizice în corectarea declinului celular al îmbătrânirii. Se prezintă un caz convingător pentru beneficiul exercițiilor fizice, încetinind schimbările legate de îmbătrânire, inclusiv reducerea semnalelor de pericol intracelulare, întinerirea mitocondriilor, asistarea eliminării gunoiului intracelular și scăderea inflamației legate de îmbătrânire.