Hormonii și unitatea pilosebacee | Online Stream

Hormonii sunt substanțe produse și eliberate de celule pentru a afecta alte celule. Acțiunea hormonilor poate fi împărțită în cinci categorii în funcție de localizarea celulelor-țintă; (1) endocrină: celulele-țintă se află la distanță de celulele producătoare și vor fi atinse prin sângele circulant, (2) paracrină: celulele-țintă se află în vecinătatea celulelor producătoare, (3) juxtacrină: celulele-țintă sunt direct adiacente celulelor producătoare cu conexiuni în legătură,1 (4) autocrine: celulele-țintă sunt celulele producătoare propriu-zise, din care hormonii vor fi eliberați și se vor întoarce, (5) intracrine: celulele-țintă sunt tot celule producătoare, dar hormonii sintetizați își exercită acțiunea fără a fi eliberați în compartimentul intercelular.2

Hormonii pot fi clasificați în funcție de structurile lor chimice: (1) derivați de aminoacizi din tirozină (de exemplu, tiroxina, epinefrina/norepinefrina, dopamina), din triptofan (de exemplu, serotonina, melatonina) sau din histidină (histamina); (2) hormoni oligopeptidici (de exemplu, oxitocina, vasopresina), hormoni polipeptidici sau proteici (de ex, hormonul α-stimulator al melanocitelor, hormonul de eliberare a corticotropinei, hormonul adrenocorticotropic) hormoni glicoproteici (de exemplu, hormonul luteinizant, gonadotropina corionică umană); (3) derivați ai acizilor grași, cum ar fi hormonii steroidieni (de exemplu, testosteronul (T), estradiolul) și fosfolipidele (prostaglandina E2 și prostaglandina F2α). Hormonii pot fi denumiți în funcție de originea lor; hormonii tiroidieni sunt produși în mod convențional de glandele tiroidiene, prostaglandinele sunt izolate pentru prima dată din lichidul seminal, iar majoritatea neuromediatorilor sunt identificați inițial în sistemul nervos. Hormonii pot fi grupați în funcție de organele țintă asupra cărora acționează; de exemplu, androgenii și estrogenii sunt hormoni sexuali, deoarece influențează în primul rând dezvoltarea și funcționarea organelor sexuale. Se știe că hormonii cu formare moleculară identică a receptorilor corespunzători au o strânsă interacțiune în funcțiile lor, cum ar fi superfamilia receptorilor nucleari de steroizi care cuprinde receptorii hormonilor steroizi, receptorii hormonilor tiroidieni, receptorii retinoizilor, receptorii vitaminei D și receptorii activați de proliferatorii de peroxizom. Cu toate acestea, aceste concepte convenționale de clasificare a hormonilor au fost complicate de identificarea diverselor surse de hormoni, de multiplicitatea acțiunilor hormonale și de distribuția extinsă a receptorilor hormonali. De exemplu, s-a demonstrat că pielea umană este capabilă să producă mulți hormoni steroidieni și neuromediatori și, între timp, să exprime receptorii corespunzători.3-5 Există dovezi experimentale substanțiale care indică influența hormonilor sexuali asupra imunității și dezvoltării alergiilor,6 precum și efectul neuromediatorilor asupra fiziologiei și patologiei unităților pilosebacee.4,5 Cercetarea hormonală în dermatologie, denumită „Dermato-Endocrinologie”, se caracterizează prin următoarele trăsături distinctive: (1) pielea este un organ endocrin în sine și poate sintetiza diverși hormoni; (2) pielea este, de asemenea, ținta hormonilor și exprimă mult mai mulți receptori hormonali, așa cum au fost identificați; (3) hormonii generați în sau de către piele pot exercita efecte sistemice; (4) „acțiunea intracrină” este foarte importantă pentru efectele hormonale asupra pielii, în special în ceea ce privește hormonii sexuali.7

În cadrul pielii, unitatea pilosebacee este principala fabrică de producere a hormonilor.3 Mai mult, complexitatea ciliului pilos și lipogeneza activă a glandelor sebacee au stimulat studiul privind expresia diverșilor receptori hormonali în unitatea pilosebacee. Tabelul 1 rezumă înțelegerea actuală a expresiei diverșilor hormoni și a receptorilor acestora în unitatea pilosebacee pe baza structurii chimice a hormonilor.8-73 Există suprapuneri, dar și discrepanțe între glandele sebacee și foliculii pilosi. Cei mai bine studiați sunt hormonii steroizi, hormonii eliberatori ai acestora și retinoizii. Cunoștințe în creștere rapidă au fost obținute din studiile privind neuromediatorii și fosfolipidele (eicosanoide). De mare potențial este cercetarea rolului hormonilor țesutului adipos sau adipokine în biologia sebocitară. 74 Nu se cunosc prea multe informații despre expresia hormonilor exocrinieni în unitatea pilosebacee.

Androgenii sunt printre cei mai bine studiați hormoni din biologia cutanată. Dermatozele clasice androgeno-dependente, acneea, alopecia androgenetică (AGA), seboreea și hirsutismul sunt printre cele mai frecvente afecțiuni cutanate. Glandele sebacee și foliculii piloși umani sunt dotați cu toate enzimele necesare pentru biosinteza și metabolismul androgenilor. Androgenii pot fi generați pe calea sintetică de novo din colesterol în T și dihidrotestosteron (DHT), sau/și pe o cale scurtă din sulfatul de dehidroepiandrosteron (DHEAS) aflat în circulație.75 Patru enzime „în amonte”, inclusiv proteina de reglare acută steroidogenică (StAR), enzima de scindare a catenei laterale a colesterolului din citocromul P450 (P450scc) și citocromul P450 17α-hidroxilaza/17,20-ilaza (P450c17) și steroid 3β-hidroxisteroid dehidrogenază (3β-HSD) sunt responsabile de etapele timpurii ale androgenezei de la colesterol la DHEA, în timp ce alte patru enzime „în aval”, inclusiv steroid sulfataza și 5α-reductaza, acționează pentru formarea de DHT din DHEAS pentru a amplifica efectele androgenice, sau 3α-HSD și aromataza funcționează pentru a reduce nivelul androgenilor.

DHT este transformată din T sub acțiunea 5α-reductazei și ambele se leagă de același receptor androgenic (AR). 76 Expresia cutanată a AR a fost demonstrată în principal în keratinocitele epidermice, glandele sebacee și celulele papilei dermice păroase (DPC), cu expresie restrânsă în fibroblastele dermice, celulele glandelor sudoripare, celulele endoteliale și melanocitele genitale. 49,50 În glandele sebacee, AR a fost detectat numai în sebocitele bazale, diferențiate timpuriu. Există date contradictorii în ceea ce privește modelul exact al expresiei AR în foliculii de păr uman, în special în ceea ce privește expresia acestora în scalpul occipital.77,78 Expresia AR a fost găsită în principal în DPC, dar absentă în keratinocitele din teaca rădăcinii externe (inclusiv în regiunile de umflătură care se presupune că ar conține celulele stem ale părului) și din teaca rădăcinii interne.79 Pe de altă parte, niveluri mai ridicate de AR au fost detectate în DPC din foliculul de păr chel în comparație cu scalpul care nu este chel.80

Studiile privind efectul androgenic asupra formării acneei s-au axat în principal pe producția de sebum, care este procesul de diferențiere sebocitară și lipogeneză. În culturile primare de sebocite umane, atât T, cât și DHT au prezentat un efect stimulator asupra proliferării seboreicetelor, deși efectul in vitro a fost observat, de obicei, la o concentrație mai mare decât cea fiziologică în majoritatea studiilor.81,82 În culturile de organe ale glandelor sebacee, T și DHT la concentrații fiziologice nu au demonstrat niciun efect sau un efect inhibitor asupra ratelor de diviziune celulară sau de lipogeneză.83 Cu toate acestea, combinația de T și acid linoleic a prezentat un efect sinergic asupra sintezei lipidelor în sebocitele SZ95.84 Pe de altă parte, rămâne de stabilit dacă activitatea mai mare a 5α-reductazei de tip I detectată în infrainfundibulul folicular este asociată cu hiperproliferarea/diskeratinizarea anormală a keratinocitelor din această regiune, ceea ce duce la formarea microcomedonilor.85 Merită să se examineze dacă androgenii pot influența, de asemenea, formarea inflamației și a cicatricilor în timpul dezvoltării acneei.

AGA poate fi definită ca un proces dependent de DHT cu miniaturizarea continuă a foliculilor de păr sensibili la androgeni din scalpul frontoparietal. Cu toate acestea, deoarece majoritatea bărbaților cu AGA, la fel ca și bărbații cu acnee, au niveluri circulante normale de androgeni, se presupune că „hiperandrogenismul cutanat” este cauzat de (1) supraproducția de androgeni în unitățile pilosebacee datorită expresiei și activității sporite a enzimelor androgenice sau/și (2) supraexprimarea sau hiperreactivitatea receptorilor androgenici. Prima variantă a fost susținută de expresia și activitatea enzimatică crescută a StAR, 3β-HSD, 17β-HSD și 5β-reductazei, ceea ce duce la niveluri foliculare ridicate de DHT75,86,87. Mai mult decât atât, studiile privind expresia cutanată a genelor care determină sexul în reglarea steroidogenezei au arătat niveluri semnificativ mai ridicate ale proteinelor DAX-1, SRY și WT-1 în scalpul fronto-parietal chel în comparație cu scalpul occipital, în care doar expresia SRY a prezentat o corelație pozitivă cu severitatea chelirii în clasificarea Norwood-Hamilton.88 Pe de altă parte, niveluri mai ridicate de AR au fost găsite în DPC din foliculul pilos chelios decât în cele din scalpul care nu este chel,80 iar polimorfismul AR a fost sugerat să confere susceptibilitate la AGA.89 Extrem de interesante sunt diferențele regionale în hiperandrogenismul cutanat, în care (1) persoanele cu acnee pot să nu aibă AGA și invers; (2) AGA implică aproape exclusiv scalpul frontoparietal, cruțând scalpul occipital; (3) leziunile acneice tind să se deplaseze dinspre frunte/chei în acneea pubertară spre regiunile inferioare ale feței/submandibulare în acneea tarda. Există câteva explicații pentru acțiunile contradictorii ale androgenilor asupra foliculilor de păr din diferite situsuri anatomice sau între bărbații cu și fără AGA: (1) absența AR în DPC din scalpul occipital;90 (2) expresia co-activatorului AR a fost mai mare în DPC din scalpul frontal cu barbă și chelie, dar mai mică în celulele din scalpul occipital;91 (3) androgenul a stimulat semnificativ proliferarea keratinocitelor co-cultivate cu DPC din barbă prin intermediul factorului de creștere asemănător insulinei-I, în timp ce efectul inhibitor al androgenului asupra creșterii keratinocitelor co-cultivate cu DPC din AGA a fost mediat de TGFβ1 într-o manieră paracrină;92 (4) diferențele în expresia biomarkerilor specifici în barbă vs. DPC din scalp;93 (5) concentrații mai mari de DHT și T ar putea provoca apoptoză în DPC umane din scalpul occipital care nu prezintă balanță;94 (6) suprimarea semnificativă a transcripției mediate de semnalul Wnt ca răspuns la tratamentul cu DHT a fost observată numai în celulele DPC de la pacienții cu AGA.95

Situația la femei este mult mai complicată; hiperandrogenemia poate fi găsită la aproximativ 50% dintre femeile cu doar un hirsutism ușor și la 33% cu doar o acnee minoră.87 Cu toate acestea, nu există nicio corelație între severitatea acneei și orice alți markeri clinici sau de laborator ai androgenicității la femei, ceea ce sugerează că, în majoritatea cazurilor, sunt necesari alți factori decât hiperandrogenemia pentru dezvoltarea acneei.97-99 A fost acceptat pe scară largă faptul că AGA la femei reprezintă omologul feminin al AGA la bărbați, iar acestea au în comun modificări similare în histologie (miniaturizarea foliculilor de păr) și biochimie (niveluri crescute de DHT în scalpul afectat). Cu toate acestea, există unele dovezi care indică faptul că sunt entități diferite și care contestă rolul androgenilor;100 (1) o tânără cu hipopituitarism a prezentat caracteristici clinice și histologice tipice ale AGA feminină în absența unor niveluri detectabile de androgeni circulanți;101 (2) eficacitatea modestă a terapiei antiandrogenice pentru AGA feminină în comparație cu omologul masculin; (3) AGA poate apărea la copii înainte de pubertate.102 Un studiu recent la nivelul întregului genom a pus chiar la îndoială rolul omnipotent al androgenilor în AGA masculină.103

În concluzie, unitatea pilosebacee umană poate sintetiza varietăți de hormoni aminoacizi, oligopeptide, polipeptide/proteine, glicoproteine, hormoni lipidici/fosfolipide și retinoizi, care pot funcționa pe cale paracrină, autocrină și intracrină. Există mai mulți receptori hormonali diverși în unitatea pilosebacee pentru a prelua și interacționa cu mesajul circulant eliberat de alte organe endocrine. Prin urmare, unitatea pilosebacee umană poate funcționa ca un model ideal pentru studiile dermato-endocrinologice. În corelație cu observațiile clinice, sunt necesare studii moleculare suplimentare pentru a înțelege funcția și interacțiunea diverșilor hormoni/receptori hormonali identificați în patogeneza bolilor de piele.

.