Arcapta Neohaler

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

Indacaterol é um beta2-adrenergicagonista de longa ação.

Quando inalado, o indacaterol age localmente no pulmão como um broncodilatador. Embora os receptores beta2 sejam os receptores adrenérgicos predominantes no músculo liso brônquico e os receptores beta1 sejam os receptores predominantes no coração, existem também receptores beta2-adrenérgicos no coração humano compreendendo 10%-50% do total de receptores adrenérgicos. A função precisa destes receptores não é conhecida, mas a sua presença aumenta a possibilidade de que mesmo os receptores beta2-adrenérgicos altamente selectivos possam ter efeitos cardíacos.

Os efeitos farmacológicos dos fármacos agonistas beta2-adrenoceptores, incluindo o indacaterol, são pelo menos em parte atribuíveis à estimulação da adenilciclase intracelular, a enzima que cataliza a conversão da adenosina trifosfato (ATP) em monofosfato cíclico 3′,5′-adenosina (monofosfato cíclico). O aumento dos níveis cíclicos de AMP causa o relaxamento do músculo liso brônquico. Estudos in vitro têm demonstrado que oindacaterol tem mais de 24 vezes mais atividade agonista no beta2-receptor em comparação aos beta1-receptores e 20 vezes mais atividade agonista em comparação aos beta3-receptores. Este perfil de selectividade é semelhante ao do formoterol. O significado clínico destes achados é desconhecido.

Farmacodinâmica

Segurança sistêmica

Os principais efeitos adversos dos agonistas beta2-adrenérgicos inalatórios ocorrem como resultado da ativação excessiva dos receptores beta2-adrenérgicos sistêmicos. Os efeitos adversos mais comuns em adultos incluem tremor muscular esquelético e cãibras, insônia, taquicardia, diminuição do serumpotássio e aumento da glicose plasmática.

Alterações da glicose sérica de potássio eplasma foram avaliadas em pacientes com DPOC em estudos de Fase III duplo-cego. Nos dados agrupados, na dose recomendada de 75 mcg, na 1 hora pós-dose na semana 12, não houve alteração em relação ao placebo no soro de potássio, e a alteração na glicemia plasmática média foi de 0,07 mmol/L.

Electrofisiologia

O efeito do ARCAPTA NEOHALER no intervalo QT foi avaliado em um estudo duplo-cego, placebo- e ativo(moxifloxacina)-controlado após doses múltiplas de indacaterol 150mcg, 300 mcg ou 600 mcg uma vez ao dia durante 2 semanas em 404 voluntários saudáveis.O método de Fridericia para correção da freqüência cardíaca foi empregado para derivar o intervalo QTcorrected (QTcF). A média máxima de prolongamento dos intervalos QTcF foi < 5 ms, e o limite superior do intervalo de confiança de 90% foi inferior a 10 msf para todas as comparações de tempo versus placebo. Durante estes estudos, não houve prolongamentos clinicamente significativos do intervalo QT-intervalo. Não houve evidência de uma relação concentração-delta QTc clinicamente relevante na faixa de doses avaliadas.

O efeito de 150 mcg e 300 mcgonce diários do ARCAPTA NEOHALER sobre a freqüência e ritmo cardíaco foi avaliado usando registro contínuo de ECG 24 horas (monitorização Holter) em um subconjunto de 605 pacientes com DPOC a partir de um estudo de Fase III de 26 semanas, duplo-cego, controlado por placebo. A monitorização de Holter ocorreu uma vez na linha de base e até 3 vezes durante o período de tratamento de 26 semanas (nas semanas 2, 12 e 26). Uma comparação da frequência cardíaca média ao longo de 24 horas não mostrou nenhum aumento em relação à linha de base. A análise da frequência cardíaca horária foi semelhante à do placebo. O padrão de variação diurna ao longo de 24 horas foi mantido e foi semelhante ao placebo. Não houve diferença de placebowas nas taxas de fibrilação atrial, tempo gasto em fibrilação atrial e também na taxa ventricular máxima de fibrilação atrial. Não foram observados padrões claros nas taxas de batimentos únicos ectópicos, casais ou corridas nas visitas. Como os dados resumidos das taxas de batimentos ventriculares ectópicos podem ser de difícil interpretação, critérios pró-arrítmicos específicos foram analisados. Nessa análise, a ocorrência de batimentos ectópicos ventriculares basais foi comparada à mudança da linha de base, estabelecendo certos parâmetros para que a mudança descrevesse a resposta pró-arrítmica. O número de pacientes com uma resposta pró-arrítmica documentada foi muito semelhante em comparação com o placebo. Em geral, não houve diferença clinicamente relevante no desenvolvimento de eventos arrítmicos em pacientes que receberam tratamento com indiacaterol sobre aqueles pacientes que receberam placebo.

Tachyphylaxis/Tolerance

Tolerância aos efeitos dos beta-agonistas inalatórios pode ocorrer com uso crônico, regularmente programado. Em dois ensaios de 12 semanas de eficácia clínica em 323 e 318 pacientes adultos com DPOC, a melhoria da função pulmonar do ARCAPTA NEOHALER (medida pelo volume expiratório forçado em um segundo, VEF1) observada na semana 4 com ARCAPTA NEOHALER foi mantida consistentemente durante o período de tratamento de 12 semanas em ambos os ensaios.

Farmacocinética

Absorção

A mediana do tempo para atingir os picos de concentração sérica deindacaterol foi de aproximadamente 15 minutos após doses inalatórias únicas ou repetidas. A exposição sistêmica ao indacaterol aumentou com o aumento da dose (150 mcgto 600 mcg) de forma proporcional, e foi aproximadamente proporcional à dose na faixa de 75 mcg a 150 mcg. A biodisponibilidade absoluta do indacaterola após uma dose inalada foi em média de 43-45%. A exposição sistêmica resulta da acomposição de absorção pulmonar e intestinal.

As concentrações séricas de indacaterol aumentaram com a administração diária repetida. O estado estacionário foi alcançado dentro de 12 a 15 dias. A razão de acúmulo do indacaterol, ou seja, AUC sobre o intervalo de dosagem de 24 horas no 14º ou 15º dia em relação ao 1º dia, estava na faixa de 2,9 a 3,8 para doses inaladas uma vez por dia entre 75 mcg e 600 mcg.

Distribuição

Após infusão intravenosa o volume de distribuição (Vz)do indacaterol foi de 2.361 L a 2.557 L indicando uma distribuição extensa. A ligação sérica e plasmática in vitro de proteínas humanas foi de 94,1-95,3% e 95,1-96,2%, respectivamente.

Metabolismo

Após a administração oral do indacaterol radiomarcado no ADME humano (absorção, distribuição, metabolismo, excreção) o estudo sem alterações do indacaterol foi o principal componente no soro, respondendo por cerca de um terço da AUC total relacionada à droga durante 24 horas. Um derivado hidroxilado foi o metabolito mais proeminente no soro. Oglucuronídeos fenólicos do indacaterol e indacaterol hidroxilado foram outros metabólitos proeminentes. Um diestereomer do derivado hidroxilado, um N-glucuronide do indacaterol, e produtos C- e N-dealquilados foram outros metabólitos identificados.

As investigações in vitro indicaram que o UGT1A1 foi a única isoforma do UGT que metabolizou o indacaterol para o Oglucuronide fenólico. Os metabolitos teoxidativos foram encontrados em incubações com CYP1A1, CYP2D6 e CYP3A4 recombinantes. Conclui-se que o CYP3A4 é o isoenzimeresponsável predominante pela hidroxilação do indacaterol.

As investigações in vitro indicaram que o indacaterol é um substrato de baixa afinidade para a bomba de efluxo P-gp.

As investigações in vitro indicaram que o indacaterol tem um potencial insignificante para causar interações metabólicas com medicamentos (inibição ou indução de enzimas citocromo P450, ou indução de UGT1A1) aos níveis de exposição sistêmica alcançados na prática clínica. A investigação in vitro indicou ainda que, in vivo, é pouco provável que o indacaterol iniba significativamente as proteínas transportadoras como o P-gp, MRP2, BCRP, os transportadores catiónicos de substrato hOCT1 e hOCT2, e os transportadores humanos de extrusão de múltiplas drogas e toxinas hMATE1 e hMATE2K, e que o indacaterol tem um potencial insignificante de induzir o P-gp ou MRP2.

Eliminação

Em estudos clínicos que incluíram a coleta de urina a quantidade de indacaterol excretada inalterada via urina foi geralmente inferior a 2% da dose. A depuração renal do indacaterol estava, em média, entre 0,46 e 1,2 L/h. Quando comparado com o clearance sérico de indacaterol de 18,8 L/h a 23,3 L/h, é evidente que o clearance renal tem um papel menor (cerca de 2 a 6% do clearance sistêmico) na eliminação do indacaterol sistemicamente disponível.

Num estudo ADME humano onde o indacaterol foi dado oralmente, a via fecal de excreção foi dominante sobre a via urinária. O indacaterol foi excretado nas fezes humanas principalmente como droga de origem inalterada (54% da dose) e, em menor extensão, como metabólitos hidroxilados do indacaterol (23% da dose). O balanço de massa foi completo com ≥ 90% da dose recuperada noexcreta.

As concentrações séricas de indacaterol diminuíram de forma multifásica, com uma meia-vida média terminal variando de 45,5 a 126 horas. A meia-vida efectiva, calculada a partir da acumulação de indacaterol após a repetição da dose com uma dose diária entre 75 mcg e 600 mcg, variou entre 40 e 56 horas, o que é consistente com o estado observado de aproximadamente 12-15 dias de tempo para a prontidão.

Populações especiais

Uma análise farmacocinética populacional foi realizada para oindacaterol utilizando dados de 3 ensaios clínicos controlados que incluíram1.844 pacientes com DPOC entre 40 e 88 anos de idade que receberam tratamento comARCAPTA NEOHALER.

A análise populacional mostrou que nenhum ajuste de dose é justificado com base no efeito da idade, sexo e peso sobre a exposição sistêmica em pacientes com DPOC após inalação de ARCAPTA NEOHALER. A análise demográfica farmacocinética não sugeriu qualquer diferença entre grupos étnicosubgrupos nesta população.

Imparidade hepática

Patientes com comprometimento hepático leve e moderado mostraram alterações mais relevantes na Cmax ou na AUC do indacaterol, nem a ligação proteica diferiu entre indivíduos com comprometimento hepático leve e moderado e seus controles de saúde. Estudos em indivíduos com comprometimento hepático grave não foram realizados.

Imparidade renal

Devido à baixíssima contribuição da via urinária para a eliminação corporal total, não foi realizado estudo em indivíduos renalmente incapacitados.

Interacção de drogas

Estudos de interacção de drogas foram realizados utilizando inibidores potentes e específicos de CYP3A4 e P-gp (ou seja, cetoconazol, eritromicina, verapamil e ritonavir).

Verapamil: A co-administração de indacaterol 300 mcg(dose única) com verapamil (80 mg t.i.d durante 4 dias) mostrou aumento de 2 vezes no indacaterol AUC0-24, e aumento de 1,5 vezes no indacaterol Cmax.

Eritromicina: A co-administração de indacaterolinhação em pó 300 mcg (dose única) com eritromicina (400 mg q.i.d. durante 7 dias) mostrou um aumento de 1,4 vezes no indacaterol AUC0-24, e um aumento de 1,2 vezes no indacaterol Cmax

Ketoconazol: A co-administração de indacaterolinhação em pó 300 mcg (dose única) com cetoconazol (200 mg a.i.d. durante 7 dias) causou um aumento de 1,9 vezes no indacaterol AUC0-24, e 1,3 vezes no indacaterol Cmax

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Ritonavir: A co-administração do indacaterol 300 mcg(dose única) com ritonavir (300 mg b.i.d durante 7,5 dias) resultou num aumento de 1,7 vezes no indacaterol AUC0-24, enquanto que o indacaterol Cmax não foi afetado. .

Farmacogenómica

A farmacocinética do indacaterol foi prospectivamente investigada em indivíduos com o genótipo UGT1A1 (TA)7/(TA)7 (baixa expressão UGT1A1; também referida como *28) e o genótipo (TA)6, (TA)6.O AUC de estado estável e Cmax do indacaterol foram 1,2 vezes mais altos no genótipo, sugerindo nenhum efeito relevante do genótipo UGT1A1 da exposição ao indacaterol.

Estudos Clínicos

O programa de desenvolvimento clínico ARCAPTA NEOHALER COPD incluiu três ensaios de dosagem e seis ensaios de confirmação (Ensaio 3, um ensaio de desenho adaptativo sem descontinuidades de 26 semanas que incluiu uma fase inicial de 2 semanas de dosagem; Ensaios 4, 5, e 6, ensaios de 12 semanas; Ensaio 7, um ensaio de 26 semanas; e Ensaio 8, um ensaio de 52 semanas).

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Dose-ranging trials

Selecção da dose do ARCAPTA NEOHALER para DPOC foi baseada em três ensaios de dosagem (Ensaio 1, um ensaio de 2 semanas de dosagem em uma população com asma; Ensaio 2, um ensaio de 2 semanas de dosagem em uma população com DPOC; e Ensaio 3, um ensaio de 26 semanas de desenho adaptativo sem costura que incluiu uma fase inicial de 2 semanas de dosagem em uma população com asma). Embora o ARCAPTA NEOHALER não seja indicado para o forasthma, a seleção da dose foi baseada principalmente nos resultados do ensaio clínico em pacientes asmáticos (Ensaio 1), uma vez que uma população asmática é a mais responsiva à broncodilatação beta-agonista e é mais provável que demonstre uma resposta em dose. A dosagem em pacientes com DPOC (Ensaios 2 e 3) forneceu informações de apoio.

Dose-ranging in asthma

ARCAPTA NEOHALER não é indicado para a asma.

Trial 1 foi um teste de 2 semanas, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, que matriculou 511 pacientes com asma persistente de 18 anos de idade e mais asmáticos. Todos os pacientes matriculados eram obrigados a tomarcorticosteróides inalatórios, tinham um volume expiratório forçado em um segundo (VEF1) de ≤% e ≤ 90% previsto, e reversibilidade do VEF1 após albuterol de pelo menos 12% e pelo menos 200 mL. O ensaio 1 incluiu ARCAPTA NEOHALER doses de 18,75, 37,5, 75 e 150 mcg uma vez por dia, um grupo de controle ativo salmeterol, e placebo. O estudo mostrou que o efeito sobre o VEF1 em pacientes tratados comARCAPTA NEOHALER 18,75 e 37,5 mcg foi menor em comparação com pacientes tratados com outras doses de ARCAPTA NEOHALER, particularmente após a primeira dose. O efeito não diferiu claramente entre as doses de 75 e 150 mcg.

Resultados do ARCAPTA NEOHALER e do tratamento com placebo armsare da seguinte forma. Após a primeira dose (Dia 1), o pico (4 horas) do VEF1 foi de 2,58L no grupo placebo, com uma diferença de tratamento de 0,04L (95% CI -0,01, 0,09)no 18.75 mcg no grupo ARCAPTA NEOHALER, 0,04L (-0,01, 0,09) no grupo 37,5 mcg, 0,12L (0,07, 0,17) no grupo 75 mcg e 0,15L (0,10, 0,20) no grupo 150 mcg. O 2º dia através do VEF1 foi de 2,45L no grupo placebo, com diferença de tratamento de 0,02L (95% CI -0,05, 0,08), 0,08L (0,01, 0,15), 0,09L(0,03, 0,16) e 0,16L (0,09, 0,22) nos grupos ARCAPTA NEOHALER, respectivamente. No 14º dia, o pico (4 horas) de VEF1 foi de 2,55L no grupo placebo, com diferença de tratamento de 0,12L (IC 95% 0,05, 0,20) no grupo 18,75 mcgARCAPTA NEOHALER, 0,14L (0,06, 0,21) no grupo 37,5 mcg, 0,23L (0,15, 0,30) no grupo 75 mcg e 0,20L (0,13, 0,27) no grupo 150 mcg. O VEF1 do dia 15 (desfecho primário) foi de 2,42L no grupo placebo, com uma diferença de tratamento de 0,09L (IC 95% 0,00, 0,17), 0,11L (0,02, 0,19), 0,17L (0,08,0,26) e 0,12L (0,04, 0,21) nos grupos ARCAPTA NEOHALER, respectivamente.

Dose-ranging in COPD

Trial 2 foi um desenho randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 2 semanas, que inscreveu 552 pacientes com diagnóstico clínico de DPOC, com 40 anos de idade ou mais, tinha um histórico de tabagismo de pelo menos 10 anos, tinha um VEF1 pós-broncodilatador inferior a 80% e pelo menos 30% do valor normal prognosticado e uma relação pósbroncodilatador de VEF1 sobre a capacidade vital forçada (VEF1/CVF) de menos de 70%. O ensaio 2 incluiu ARCAPTA NEOHALERdoses de 18,75, 37,5, 75 e 150 mcg uma vez por dia, um grupo de controle ativo salmeterol, e placebo. Os resultados dos braços do ARCAPTA NEOHALER e placebo são mostrados na Figura 1. O estudo mostrou que o efeito sobre o VEF1 em pacientes tratados comARCAPTA NEOHALER 18,75 mcg dose foi menor em comparação com pacientes tratados com outras doses de ARCAPTA NEOHALER. Embora uma relação dose-resposta tenha sido observada no 1º dia, o efeito não diferiu claramente entre as doses de 37,5, 75 e 150mcg até o 15º dia.

Figura 1: LS Média da curva do perfil de tempo de VEF1 após 24 horas de ARCAPTA NEOHALER Dia 1 e Semana 2 no Ensaio 2 (variação da dose de COPD)

A fase de variação da dose de 2 semanas do Ensaio3 incluiu doses de ARCAPTA NEOHALER de 75, 150, 300, e 600 mcg uma vez por dia, placebo, e dois comparadores activos. Embora uma relação dose-resposta tenha sido observada na semana 2, o efeito não diferiu claramente entre as doses de ARCAPTANEOHALER.

Realizações confirmatórias

O programa de desenvolvimento do ARCAPTA NEOHALER COPDdevelopment incluiu seis ensaios confirmatórios que foram aleatorizados,placebo duplo-cego e com desenho controlado ativamente (Ensaio 3, um ensaio de desenho adaptativo de 26 semanas que incluiu uma fase inicial de 2 semanas de dosagem; ensaios 4, 5, e 6, ensaios de 12 semanas; ensaio 7, um ensaio de 26 semanas; e ensaio 8, um ensaio de 52 semanas). Após as 2 semanas iniciais de dose-rangingphase do desenho, o Ensaio 3 foi conduzido com doses de ARCAPTA NEOHALER de 150 mcg e 300mcg uma vez por dia, placebo, e um comparador ativo. Os ensaios 4 e 5 foram conduzidos com ARCAPTA NEOHALER dose de 75 mcg uma vez por dia, e placebo. O ensaio 6 foi conduzido com ARCAPTA NEOHALER dose de 150 mcg uma vez ao dia e placebo. O ensaio 7 foi conduzido com ARCAPTA NEOHALER dose de 150 mcg uma vez ao dia, comparador anactivo, e placebo. O ensaio 8 foi realizado com ARCAPTA NEOHALERdoses de 300 mcg e 600 mcg uma vez ao dia, um comparador ativo, e placebo.

As ensaios 3, 6, 7, e 8 foram conduzidos com doses de ARCAPTA NEOHALER superiores a 75 mcg, os resultados dos ensaios 4 e 5, que incluíram ARCAPTA NEOHALER 75 mcg são o foco da dissecção.

Estes seis ensaios inscreveram 5474 pacientes com diagnóstico clínico de DPOC, com 40 anos ou mais, com histórico de tabagismo de pelo menos 10 anos de idade, com um VEF1 pós-broncodilatador inferior a 80% e pelo menos 30% do valor normal previsto e uma relação de VEF1 pós-broncodilatador inferior a 70%.

Avaliação da eficácia destes seis ensaios de DPOC foi baseada no VEF1. O desfecho primário de eficácia foi 24 horas após a dose de VEF1 (definida como a média de duas medidas de VEF1 tomadas após 23 horas 10 minutos e 23 horas e 45 minutos após a dose anterior) após 12 semanas de tratamento em todos os 6 ensaios. Outras variáveis de eficácia incluíram outros pontos de tempo de VEF1 e CVF, uso de medicamentos de resgate, sintomas e qualidade de vida relacionada à saúde, medidos através do St. George’s RespiratoryQuestionnaire (SGRQ).

Em todos os seis testes confirmatórios de COPD, todas as doses de ARCAPTA NEOHALER testadas (75 mcg, 150 mcg, 300 mcg e 600mcg) mostraram significativamente maior pós-dose de 24 horas através do VEF1 em comparação com o placebo às 12 semanas. Os resultados dos testes 4 e 5, que compararam o ARCAPTA NEOHALERat a dose de 75 mcg uma vez ao dia para placebo, são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2: LS Média para o VEF1 na 12ª semana

Tratamento	Pelo VEF1 na 12ª semana (litros)	Diferença de tratamento LS Média (95% CI)
Trial 4 (N=323)
Indacaterol 75 mcg	1.38	0,12 (0,08, 0,15)
Placebo	1.26
Trial 5 (N=318)
Indacaterol 75 mcg	1.49	0.14 (0.10, 0.18)
Placebo	1.35

Além disso, medições seriadas de VEF1 em pacientes tratados com ARCAPTA NEOHALER demonstraram um efeito de tratamento broncodilatador após a primeira dose em comparação com placebo aos 5 minutos pós-dose de 0,09 L (Ensaio 4) e 0,10 L (Ensaio 5). O pico médio de melhora em relação à linha de base nas primeiras 4 horas após a primeira dose (Dia 1) foi de 0,19 L (Ensaio 4) e 0,22 L (Ensaio 5) e foi de 0,24 L (Ensaio 4) e 0,27 L (Ensaio 5) após 12 semanas. A melhora na função pulmonar observada na semana 4 foi mantida de forma consistente durante o período de tratamento de 12 semanas em ambos os ensaios. InTrial 5, espirometria de 24 horas foi avaliada em um subconjunto de 239 pacientes. VerFigure 2.

Figure 2 : LS Média da curva do perfil do tempo do VEF1 durante 24 horas na semana 12 no ensaio 5

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Em ambos os ensaios clínicos DPOC, incluindo a dose de 75 mcg (ensaios 4 e 5), pacientes tratados com ARCAPTANEOHALER usaram menos albuterol de resgate diário durante o ensaio em comparação com pacientes tratados com placebo.

A qualidade de vida relacionada à saúde foi medida usando o Questionário Respiratório St. George’s (SGRQ) em todos os seis ensaios clínicos de DPOC confirmatórios. O SGRQ é um instrumento específico da doença que mede sintomas, atividades e seu impacto na vida diária. Na semana 12, dados agrupados desses estudos demonstraram uma melhora sobre o placebo na pontuação total do SGRQ de -3.8 com IC 95% de (-5,3, -2,3) para oARCAPTA NEOHALER dose de 75 mcg, -4,6 com IC 95% de (-5,5, -3,6) para 150 mcg, e -3,8 com IC 95% de (-4,9, -2,8) para 300 mcg. Os intervalos de confiança para esta mudança são amplamente sobrepostos, sem ordenação de dose. Os resultados dos estudos individuais foram variáveis, mas são geralmente consistentes com os resultados dos pooleddata.