Cazul 1
Pacientul era un bărbat în vârstă de 41 de ani, cu antecedente de fumat de 20 de pachete de țigări, care se plângea de o tuse cronică ce dura de mai bine de 2 ani, cu dificultăți de respirație, de 6 luni. Tusea sa era mai gravă noaptea și era agravată în poziție decubit dorsal. Auscultația pulmonară a fost normală. Exista un suflu sistolic de gradul 3 la apex și în zona valvei tricuspide, iar la ambele membre inferioare se observa un edem ușor cu gropițe. Numărul de eozinofile din sânge a fost de 7510/μL. Umbra cardiacă era mărită și exista un mic revărsat pericardic la tomografia computerizată (CT) toracică. Volumul expirator forțat în prima secundă (FEV1) a fost de 97,63% din valoarea prognozată, cu FEV1/FVC de 100,97%. Variabilitatea fluxului expirator maxim pe parcursul unei săptămâni a fost de 27%. Bronhoscopia a fost normală, dar lichidul de lavaj bronhoalveolar (BALF) a indicat 28% eozinofile. IgE totală a fost de 26,1 kU/L. CVA a fost suspectat inițial de un alt pneumolog care a efectuat analize inițiale de diagnosticare, inclusiv bronhoscopie în funcție de prezența reversibilității căilor respiratorii și a eozinofiliei căilor respiratorii. S-a administrat metilprednisolon la 80 mg/zi IV și bronhodilatatoare. Dar simptomele nu s-au ameliorat, iar numărul de eozinofile a rămas ridicat la 10.700/μL. A fost trimis la spitalul nostru. Peptida natriuretică de tip B (BNP) a fost de 4776 pg/mL, iar anticorpul citoplasmatic antineutrofil a fost negativ. Imagistica prin rezonanță magnetică cardiacă a arătat cardiomiopatie hipertrofică. Angiografia coronariană nu a arătat nicio stenoză semnificativă în arterele coronare. Ecografia abdominală a arătat un revărsat abdominal și splenomegalie. Pacientul a fost tratat cu corticosteroizi inhalatori (ICS), medicamente cardiotonice și diuretice, ceea ce a dus la o ușoară ameliorare a simptomelor. Anticorpii atât pentru paragonimioză, cât și pentru fluviile hepatice au fost pozitivi. S-a administrat praziquantel, fără ameliorare. Citologia măduvei osoase a arătat eozinofilie (37,5%). Testul pentru mutația genei de fuziune PDGFRA a fost pozitiv (Fig. 1). S-au administrat comprimate de imatinib 100 mg pe zi. Deoarece pacientul avea afectare cardiacă și un nivel ridicat al BNP, s-a administrat în același timp dexametazonă 10 mg zilnic. Doza de corticosteroid a fost diminuată treptat. Tusea uscată și dificultatea de respirație a pacientului au fost ameliorate. Eozinofilele din sânge au scăzut la 60/μL. O ecocardiogramă a fost repetată la 4 luni de la externare și nu a arătat nicio ameliorare. A fost efectuată o angioplastie a valvei mitrale tricuspide, cu îmbunătățirea funcției sale cardiace. Diagnosticul final a fost neoplasm mieloid și limfoid asociat cu eozinofilie și rearanjament PDGFRA.
Analiză de hibridizare in situ cu fluorescență (FISH) a cazului 1. Absența regiunii CHIC2 a fost observată ca pierdere a unui semnal roșu (săgeată) din semnalul verde/verde co-localizat, ceea ce indică prezența acestei deleții specifice care duce la fuziunea FIP1L1-PDGFRA pe unul dintre cromozomii 4
Cazul 2
Pacientul a fost un bărbat de 52 de ani, nefumător, cu tuse productivă cronică de 7 ani, după ce s-a mutat într-un birou nou. Tusea era mai pronunțată în timpul nopții și se înrăutățea la expunerea la fumul de țigară. Sputa era albă și lipicioasă și nu era ușor de expectorat. În acel moment, numărul de eozinofile din sânge era de 2220/uL(36,2%). FEV1 a fost de 98,3% din valoarea prognozată. FEV1/FVC a fost de 70,04%. Testul de provocare cu metacolină (MCh) a fost pozitiv (PD20 = 2,504 mg). Numărul de eozinofile din spută indusă a fost de 64%. Pacientul a fost diagnosticat ca AVC și a fost tratat cu budesonidă formoterol inhalat, dar simptomele sale nu s-au ameliorat. Apoi i s-a administrat montelukast sodic oral și prednison 10 mg zilnic și simptomele sale s-au ameliorat ușor. Cu toate acestea, numărul de eozinofile nu a scăzut. A fost apoi internat în departamentul de hematologie. Biopsia măduvei osoase a arătat eozinofilie. I s-a administrat prednison 40 mg zilnic, iar tusea s-a ameliorat ușor. Pacientul a continuat să ia prednison în mod intermitent timp de 4 ani. Cu toate acestea, numărul său de eozinofile a ajuns în continuare la 4020/μL. Pacientul a fost internat la departamentul respirator al spitalului nostru din cauza tusei și a hiper eozinofiliei. Se auzeau raluri uscate la expirație. Nivelul de eozinofile din sânge era de 1550/uL(27,0%). Nu s-au găsit anomalii la o tomografie computerizată a sinusurilor paranazale. CT-ul toracic a arătat noduli multipli și împrăștiați în ambii plămâni (Fig. 2). T total IgE a fost de 157 kU/L. BNP și troponina au fost normale. Numărul de eozinofile din sputa indusă a fost de 18,5%. Oxidul nitric expirat fracționat (FeNO) a fost de 96 ppb. FEV1 a fost de 110% din valoarea prognozată. FEV1/FVC a fost de 70,84%. Testul de provocare bronșică MCh a fost pozitiv (PD20 = 1,877 mg). Biopsia mucoasei bronșice și a mucoasei gastrice a evidențiat infiltrație eozinofilică. Ecografia a indicat splenomegalie (126 mm lungime). Anticorpii antiparaziți au fost negativi. Deoarece pacientul avea antecedente de consum de pește de râu crud, i s-a administrat albendazol 0,4 zilnic timp de 1 săptămână și beclometazonă/formoterol inhalat. Nu a existat o remisiune semnificativă a tusei și nici o scădere a numărului de eozinofile. În cele din urmă, a fost transferat la departamentul de hematologie. O ecografie a indicat că splina (142 mm lungime) era mai mare decât anterior. Aspirația de măduvă osoasă a arătat eozinofilie. Procentul de eozinofile în sângele periferic a fost de 28%, iar precursorii au fost, de asemenea, observați. Examinarea pentru genele de fuziune PDGFRa, PDGFRb, FGFR, JAK2 sau FLT3 s-a dovedit a fi negativă. S-a administrat Imatinib 0,1 g pe săptămână, iar tusea a cedat semnificativ la 1 lună după acest tratament. Două luni mai târziu eozinofilele din sânge au fost de 120/uL(2%). La urmărirea finală, tusea a fost complet ameliorată pentru prima dată în 7 ani. Acest pacient a fost diagnosticat ca neoplasm mieloid asociat cu HES (MHES) PDGFRA negativ.
Tomografia toracică a cazului 2. CT toracic a evidențiat noduli multipli împrăștiați în ambii plămâni
Strategia de căutare a literaturii și termenii
Pentru analiza literaturii, am folosit baza de date PubMed. Au fost selectate lucrări scrise în limba engleză. Principalii termeni de căutare au fost: hypereosinophilic syndrome și cough. Au fost incluse lucrări suplimentare prin revizuirea referințelor lucrărilor selectate în primul rând cu aceleași criterii. Au fost excluse cazurile cu HES pediatric recunoscut, entitățile de boală specifice, inclusiv vasculita Churg Strauss, pneumonia eozinofilică acută sau cronică, aspergiloza bronhopulmonară alergică și alte hipereozinofilii secundare.
Opt cohorte de pacienți cu HES constând din 411 cazuri au fost recuperate din PubMed (Tabelul 1). Afectarea pulmonară a variat de la 25 la 67% (37,77%), cu o incidență a tusei cuprinsă între 10 și 41% (23,11%). În 2 din cele 8 studii, 69 de pacienți, toți de sex masculin, au fost pozitivi pentru gena de fuziune PDGFRA, incidența tusei fiind de 37,68%. În alte 2 studii, pozitivitatea pentru gena de fuziune PDGFRA a fost mai mică (aproximativ 10%) , raportul dintre bărbați și femei fiind similar, iar incidența tusei a fost de 20,67%. Patru studii au fost raportate în anii 1970 și 1980 , la acea vreme nu era disponibilă nicio metodă de detectare a genei de fuziune PDGFRA. Incidența tusei în aceste 4 studii a fost de 29,52%. În cohortele menționate mai sus, nu s-a efectuat nicio măsurătoare a eozinofiliei căilor respiratorii pentru a evalua severitatea inflamației eozinofilice.
Am găsit 16 cazuri de HES cu tuse ca simptom principal sau unic (Cazul 3-18, Tabelul 2). Informațiile clinice generale sunt rezumate în tabelul 2. Vârsta medie a fost de 53,6 ani, iar raportul bărbat-femeie a fost de 13:3. Au existat 2 fumători actuali, 1 fost fumător, 5 nefumători și 6 cu statut necunoscut. Toți pacienții aveau un număr ridicat de eozinofile în sânge, cu o medie de 7800/uL. Eozinofilele din BALF au fost semnificativ ridicate atunci când au fost evaluate, variind de la 20 la 84%.
În nouă dintre cele douăsprezece cazuri evaluate s-a constatat că au gena de fuziune PDGFRA (cazul 3-11). Au existat 10 cazuri de HES cu gena de fuziune PDGFRA, inclusiv cazurile noastre (cazul 1, tabelul 2), toate acestea au avut tuse cronică ca manifestare principală sau unică. Toți au fost de sex masculin, cu o vârstă medie de 47,7 ani. În cinci cazuri în care s-a măsurat IgE totală, aceasta nu a fost ridicată. Toți, cu excepția cazului 9 și a cazului11, au avut spirometrie normală. Doar două cazuri (cazul 4 și 5) au efectuat testul de responsivitate a căilor respiratorii, cazul 5 avea hiperreactivitate bronșică marcată. Șase cazuri au făcut radiografie toracică, iar 4 cazuri au avut radiografie toracică normală. Doar cazul 1 și 3 au efectuat testul de spută indusă și aveau eozinofile semnificative în spută. Alte două cazuri aveau eozinofile semnificativ crescute în BALF (27% în cazul 1, 20% în cazul 5). La biopsia mucoasei căilor respiratorii, 2 cazuri au prezentat infiltrare de eozinofile în mucoasa căilor respiratorii (cazul 3 și 4). Toate cazurile au fost transferate la mai multe spitale și au fost diagnosticate alternativ cu astm, RGE, pneumonie și alte boli. Cinci dintre ei au primit corticosteroizi orali (OCS) (cazul 1,3, 4, 6 și 9). Trei au primit ICS (cazurile 1,3 și 5). Doi au primit inhibitori ai pompei de protoni (cazurile 4 și 5), iar două cazuri au primit tratament antiparazitar experimental (cazurile 1 și 4). Toate aceste tratamente au fost ineficiente. În cele din urmă, s-a administrat imatinib și s-a dovedit a fi eficient. Cazul doi din studiul nostru a avut o inflamație severă și persistentă a eozinofilelor din căile respiratorii, hiperreactivitate bronșică persistentă, gene de fuziune negative și a fost refractar la steroizi (OCS și ICS), dar a prezentat caracteristici sugestive pentru un neoplasm mieloproliferativ (splenomegalie progresivă și prezența precursorilor mieloizi timpurii pe frotiul periferic). Am revizuit caracteristica clinică a cazului 12 în tabelul 2 și am constatat că și aceasta este în concordanță cu MHES. Tusea acestui caz s-a rezolvat în 3 zile de imatinib, iar capacitatea sa de difuzie, volumele pulmonare și infiltratele interstițiale la CT s-au normalizat după 3 luni de tratament cu imatinib.
La alți șase pacienți , trei au prezentat gena de fuziune PDGFRA negativă (cazurile 14-16), iar alți 3 pacienți nu au avut examenul genei de fuziune. Raportul bărbați/femei a fost de 4:3, iar vârsta medie a fost de 61,3 ani. Aproape toate cazurile prezentau radiografii toracice anormale. Doar două cazuri au avut BALF efectuat și au prezentat eozinofile semnificativ crescute (73% în cazul 13, 84% în cazul 15). Au existat 4 cazuri cu disfuncție cardiacă. Tratamentul principal a fost reprezentat de glucocorticoizi sistemici. După tratament, tusea și alte simptome au fost ameliorate. Cu toate acestea, 4 cazuri (cazul 13, 15, 17 și 18) au recidivat după ce corticosteroizii au fost scăzuți. La cazul 16, simptomul și eozinofilia au persistat în ciuda încercărilor secvențiale de imatinib și interferon-α, dar o încercare de mepolizumab a fost eficientă.
.