Arcapta Neohaler

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Indacaterolul este un beta2-adrenergicagonist cu acțiune prelungită.

Când este inhalat, indacaterolul acționează local în plămân ca bronhodilatator. Deși receptorii beta2 sunt receptorii adrenergici preponderenți în mușchiul neted bronșic, iar receptorii beta1 sunt receptorii predominanți în inimă, în inima umană există, de asemenea, receptori beta2-adrenergici care reprezintă 10%-50% din totalul receptorilor adrenergici. Funcția exactă a acestor receptori nu este cunoscută, dar prezența lor ridică posibilitatea ca și beta2adrenergicienii foarte selectivi să aibă efecte cardiace.

Efectele farmacologice ale medicamentelor agoniste ale beta2-adrenoceptorilor, inclusiv ale indacaterolului, sunt cel puțin în parteatribuibile stimulării adenilciclazei intracelulare, enzima carecatalizează conversia adenozin trifosfatului (ATP) în 3′,5′-adenozin monofosfat ciclic (monofosfat ciclic). Nivelurile crescute de AMP ciclic determină relaxarea musculaturii netede bronșice. Studiile in vitro au arătat căindacaterolul are o activitate agonistă de peste 24 de ori mai mare la receptorii beta2 în comparație cu receptorii beta1 și o activitate agonistă de 20 de ori mai mare în comparație cu receptorii beta3. Acest profil de selectivitate este similar cu cel al formoterolului. Semnificația clinică a acestor constatări este necunoscută.

Farmacodinamică

Siguranță sistemică

Efectele adverse majore ale agoniștilor beta2-adrenergici inhalați apar ca urmare a activării excesive a receptorilor betaadrenergici sistemici. Cele mai frecvente efecte adverse la adulți includ tremor și crampe ale mușchilor scheletici, insomnie, tahicardie, scăderi ale potasiului seric și creșteri ale glucozei plasmatice.

Schimbările potasiului seric și ale glucozei plasmatice au fost evaluate la pacienții cu BPOC în studii dublu-orb de fază III. În datele grupate, la doza recomandată de 75 mcg, la 1 oră după administrarea dozei la săptămâna 12, nu a existat nicio modificare comparativ cu placebo în ceea ce privește potasiul seric, iar modificareaglicemiei plasmatice medii a fost de 0,07 mmol/L.

Electrofiziologie

Efectul ARCAPTA NEOHALER asupraintervalului QT a fost evaluat într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo și activ (moxifloxacină) după doze multiple de indacaterol 150mcg, 300 mcg sau 600 mcg o dată pe zi timp de 2 săptămâni la 404 voluntari sănătoși.Metoda Fridericia pentru corecția ritmului cardiac a fost utilizată pentru a obține intervalul QT corectat (QTcF). Prelungirea medie maximă a intervalelor QTcF a fost < 5 ms, iar limita superioară a intervalului de încredere de 90% a fost sub 10 mspentru toate comparațiile în timp față de placebo. În timpul acestor studii, nu au existat prelungiri ale intervalului QT semnificative din punct de vedere clinic. Nu a existat nici o dovadăde o relație relevantă din punct de vedere clinic între concentrație și delta QTc în intervalul de doze evaluate.

Efectul a 150 mcg și 300 mcg pe zi de ARCAPTA NEOHALER asupra ritmului și frecvenței cardiace a fost evaluat prin înregistrare ECG continuă pe 24 de ore (monitorizare Holter) la un subset de 605pacienți cu BPOC dintr-un studiu de fază III de 26 de săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo. Monitorizarea Holter a avut loc o dată la momentul inițial și de până la 3 ori în timpul perioadei de tratament de 26 de săptămâni (în săptămânile 2, 12 și 26). O comparație a ritmului cardiac mediu pe 24 de ore nu a arătat nicio creștere față de valoarea inițială. Analiza ritmului cardiac pe oră a fost similară în comparație cu placebo. Modelul de variație diurnă pe parcursul a24 ore s-a menținut și a fost similar cu placebo. Nu s-a observat nicio diferență față de placebo în ceea ce privește ratele de fibrilație atrială, timpul petrecut în fibrilație atrială și, de asemenea, rata ventriculară maximă a fibrilației atriale. Nu au fost observate tipare clareîn ceea ce privește ratele de bătăi ectopice unice, cuplete sau alergări între vizite. deoarece datele sumare privind ratele de bătăi ectopice ventriculare pot fi dificil de interpretat, au fost analizate criterii pro-aritmice specifice. În această analiză, apariția de la linia de bază a bătăilor ectopice ventriculare a fost comparată cu schimbarea de la linia de bază, stabilindu-se anumiți parametri pentru schimbare pentru a descrie răspunsul pro-aritmic. Numărul de pacienți cu un răspuns proaritmic documentat a fostfoarte similar în comparație cu placebo. În general, nu a existat nici o diferență relevantă din punct de vedere clinic în ceea ce privește apariția evenimentelor aritmice la pacienții care au primit tratament cuindacaterol față de cei care au primit placebo.

Tachifilaxie/Toleranță

Toleranța la efectele beta-agonistelor inhalate poate apărea în cazul utilizării cronice, programate în mod regulat. În două studii de eficacitate clinică cu durata de 12 săptămânila 323 și 318 pacienți adulți cu BPOC, îmbunătățirea funcției pulmonare (măsurată prin volumul expirator forțat într-o secundă, VEMS1) observată în săptămâna 4 cu ARCAPTA NEOHALER a fost menținută în mod constant pe parcursul perioadei de tratament de 12 săptămâni în ambele studii.

Farmacocinetică

Absorbție

Timpurile medii de atingere a concentrațiilor serice maxime deindacaterol au fost de aproximativ 15 minute după doze inhalate unice sau repetate. Expunerea sistemică la indacaterol a crescut odată cu creșterea dozei (de la 150 mcg la 600 mcg) într-o manieră proporțională cu doza și a fost aproximativ proporțională cu doza în intervalul de doze de la 75 mcg la 150 mcg. Biodisponibilitatea absolută a indacaterolului după o doză inhalată a fost în medie de 43-45%. Expunerea sistemică rezultă dintr-un compus al absorbției pulmonare și intestinale.

Concentrațiile serice ale indacaterolului au crescut la administrarea repetată o dată pe zi. Starea de echilibru a fost atinsă în 12 până la 15 zile. Raportul de acumulare tematicăan a indacaterolului, adică ASC pe intervalul de administrare de 24 de ore în ziua 14 sau ziua 15 comparativ cu ziua 1, a fost cuprins între 2,9 și 3,8 pentru doze inhalate o dată pe zi între 75 mcg și 600 mcg.

Distribuție

După perfuzia intravenoasă, volumul de distribuție (Vz)al indacaterolului a fost de 2,361 L până la 2,557 L, indicând o distribuție extinsă. Legarea in vitro a proteinelor serice și plasmatice umane a fost de 94,1-95,3% și, respectiv, 95,1-96,2%.

Metabolism

După administrarea orală a indacaterolului radiomarcat în studiul ADME (absorbție, distribuție, metabolism, excreție) la om, indacaterolul neschimbat a fost componenta principală în ser, reprezentând aproximativ o treime din ASC totală legată de medicament pe parcursul a 24 de ore. Un derivat hidroxilat a fost cel mai important metabolit în ser. Oglucuronidele fenolice ale indacaterolului și indacaterolul hidroxilat au fost alți metaboliți proeminenți. Un diastereomer al derivatului hidroxilat, o N-glucuronidă a indacaterolului și produse C- și N-dealchilate au fost alți metaboliți identificați.

Investigațiile in vitro au indicat că UGT1A1 a fost singura izoformă UGT care a metabolizat indacaterolul până la Oglucuronida fenolică. Metaboliții oxidativi au fost găsiți în incubațiile cu CYP1A1,CYP2D6 și CYP3A4 recombinante. S-a concluzionat că CYP3A4 este izoenzima predominantăresponsabilă de hidroxilarea indacaterolului.

Investigațiile in vitro au indicat că indacaterolul esteun substrat cu afinitate scăzută pentru pompa de eflux P-gp.

Investigațiile in vitro au indicat că indacaterolul are un potențial neglijabil de a provoca interacțiuni metabolice cu medicamentele (prininhibarea sau inducerea enzimelor citocromului P450 sau prin inducerea UGT1A1) la nivelurile de expunere sistemică realizate în practica clinică. Cercetările in vitro au indicat, de asemenea, că, in vivo, este puțin probabil ca indacaterolul să inhibe în mod semnificativ proteinele transportoare, cum ar fi P-gp, MRP2, BCRP, transportoarele de substrat cationic hOCT1 și hOCT2 și transportoarele umane multidrog și de extruzie a toxinelor hMATE1 și hMATE2K și că indacaterolul are un potențial neglijabil de inducere a P-gp sau MRP2.

Eliminare

În studiile clinice care au inclus colectarea de urinăcantitatea de indacaterol excretată neschimbată prin urină a fost, în general, mai mică de 2%din doză. Clearance-ul renal al indacaterolului a fost, în medie, între 0,46 și1,2 L/h. În comparație cu clearance-ul seric al indacaterolului de 18,8 L/h până la23,3 L/h, este evident că clearance-ul renal joacă un rol minor (aproximativ 2 până la 6%din clearance-ul sistemic) în eliminarea indacaterolului disponibil pe cale sistemică.

Într-un studiu ADME la om în care indacaterolul a fost administrat pe cale orală,calea fecală de excreție a fost dominantă față de calea urinară. Indacaterolula fost excretat în fecalele umane în principal sub formă de medicament-mamă neschimbat (54% din doză) și, într-o măsură mai mică, sub formă de metaboliți hidroxilați ai indacaterolului (23% din doză). Echilibrul de masă a fost complet, cu ≥ 90% din doză recuperată în excremente.

Concentrațiile serice ale indacaterolului au scăzut într-un mod multifazic, cu un timp de înjumătățire terminal mediu variind între 45,5 și 126 de ore. Timpul de înjumătățire efectiv, calculat din acumularea de indacaterol după administrarea repetată cu doze zilnice unice între 75 mcg și 600 mcg, a variat între 40 și 56 de ore, ceea ce este în concordanță cu timpul observat până la starea de echilibru de aproximativ 12-15 zile.

Populații speciale

A fost efectuată o analiză farmacocinetică populațională pentruindacaterol utilizând date din 3 studii clinice controlate care au inclus 1.844 de pacienți cu BPOC cu vârste cuprinse între 40 și 88 de ani care au primit tratament cuARCAPTA NEOHALER.

Analiza populației a arătat că nu se justifică o ajustare a dozei pe baza efectului vârstei, sexului și greutății asupra expunerii sistemice la pacienții cu BPOC după inhalarea ARCAPTA NEOHALER. Analiza farmacocinetică populațională nu a sugerat nici o diferență între subgrupurile etnice din această populație.

Insuficiență hepatică

Pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată nu au prezentat modificări nerelevante ale Cmax sau ASC ale indacaterolului și nici legarea de proteine nu a fost diferităîntre subiecții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată și pacienții sănătoși ai acestora. Nu s-au efectuat studii la subiecții cu insuficiență hepatică severă.

Insuficiență renală

Datorită contribuției foarte scăzute a căii urinare la eliminarea corporală totală, nu s-a efectuat un studiu la subiecții cu insuficiență renală.

Interacțiune medicamentoasă

Studiile de interacțiune medicamentoasă au fost efectuate utilizând inhibitori puternici și specifici ai CYP3A4 și P-gp (de ex, ketoconazol, eritromicină,verapamil și ritonavir).

Verapamil: Administrarea concomitentă a indacaterolului 300 mcg (doză unică) cu verapamil (80 mg t.i.d. timp de 4 zile) a arătat o creștere de 2 ori a ASC0-24 a indacaterolului și o creștere de 1,5 ori a Cmax a indacaterolului.

Erythromicină: Administrarea concomitentă a pulberii de indacaterolinhalare 300 mcg (doză unică) cu eritromicina (400 mg q.i.d. timp de 7 zile) a arătat o creștere de 1,4 ori a ASC0-24 a indacaterolului și o creștere de 1,2 ori a Cmax a indacaterolului

Ketoconazol: Administrarea concomitentă a pulberii de indacaterolinhalare 300 mcg (doză unică) cu ketoconazol (200 mg b.i.d. timp de 7 zile) a determinat o creștere de 1,9 ori a ASC0-24 a indacaterolului și o creștere de 1,3 ori a Cmax a indacaterolului

Ritonavir: Administrarea concomitentă de indacaterol 300 mcg(doză unică) cu ritonavir (300 mg b.i.d. timp de 7,5 zile) a determinat o creștere de 1,7 ori a ASC0-24 a indacaterolului, în timp ce Cmax a indacaterolului nu a fost afectată. .

Farmacogenomică

Farmacocinetica indacaterolului a fost prospectivinvestigată la subiecții cu genotipul UGT1A1 (TA)7/(TA)7 (expresie scăzută a UGT1A1; denumit și *28) și genotipul (TA)6, (TA)6.ASC și Cmax în stare de echilibru ale indacaterolului au fost de 1,2 ori mai mari în cazul genotipului, sugerând că nu există un efect relevant al genotipului UGT1A1 asupra expunerii la indacaterol.

Studii clinice

Programul de dezvoltare clinică ARCAPTA NEOHALER BPOC a inclus trei studii de stabilire a dozelor și șase studii de confirmare (Studiul 3, un studiu cu design adaptiv fără întreruperi de 26 de săptămâni care a inclus o fază inițială de 2 săptămâni de stabilire a dozelor; Studiile 4, 5 și 6, studii de 12 săptămâni; Studiul 7, un studiu de 26 de săptămâni;și Studiul 8, un studiu de 52 de săptămâni).

Studii de eșalonare a dozelor

Selecția dozelor pentru ARCAPTA NEOHALER pentru BPOC s-a bazat petrei studii de eșalonare a dozelor (Studiul 1, un studiu de eșalonare a dozelor de 2 săptămâni la o populație cu astm; Studiul 2, un studiu de eșalonare a dozelor de 2 săptămâni la o populație cu BPOC; șiStudiul 3, un studiu de proiectare adaptivă fără întreruperi de 26 de săptămâni care a inclus o fază inițială de eșalonare a dozelor de 2 săptămâni). Deși ARCAPTA NEOHALER nu este indicat pentru astm, selecția dozei s-a bazat în primul rând pe rezultatele studiului de eșalonare a dozelor la pacienții cu astm (studiul 1), deoarece populația cu astm este cea mai receptivă la bronhodilatația cu beta-agonist și este cel mai probabil să demonstreze un răspuns la doză. Dozarea la pacienții cu BPOC (studiile 2 și 3)a furnizat informații de susținere.

Dosarea în astm

ARCAPTA NEOHALER nu este indicată pentru astm.

Trial 1 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 2 săptămâni, care a inclus 511 pacienți cu astm persistent cu vârsta de 18 ani sau mai mare. Tuturor pacienților înrolați li s-a cerut să ia corticosteroizi inhalatori, să aibă un volum expirator forțat într-o secundă (VEF1) de ≥50% și ≤ 90% prezis și o reversibilitate a VEF1 după albuterol de cel puțin 12% și cel puțin 200 ml. Studiul 1 a inclus ARCAPTA NEOHALER doze de 18,75, 37,5, 75 și 150 mcg o dată pe zi, un grup de control activ cu salmeterol șiplacebo. Studiul a arătat că efectul asupra VEMS la pacienții tratați cuARCAPTA NEOHALER 18,75 și 37,5 mcg a fost mai mic în comparație cu paciențiitratați cu alte doze de ARCAPTA NEOHALER, în special după prima doză.Efectul nu a fost clar diferit între dozele de 75 și 150 mcg.

Rezultatele brațelor de tratament cu ARCAPTA NEOHALER și placebosunt următoarele. După prima doză (Ziua 1), VEMS maxim (4 ore) a fost de 2,58Lîn grupul placebo, cu o diferență de tratament de 0,04L (95% CI -0,01, 0,09)în grupul 18.75 mcg ARCAPTA NEOHALER, 0,04L (-0,01, 0,09) în grupul de 37,5 mcg, 0,12L (0,07, 0,17) în grupul de 75 mcg și 0,15L (0,10, 0,20) în grupul de 150 mcg. Valoarea minimă a VEMS în ziua 2 a fost de 2,45L în grupul placebo, cu o diferență de tratament de 0,02L (IC 95% -0,05, 0,08), 0,08L (0,01, 0,15), 0,09L(0,03, 0,16) și 0,16L (0,09, 0,22) în grupurile ARCAPTA NEOHALER,respectiv 0,16L (0,09, 0,22). În ziua 14, VEMS maxim (4 ore) a fost de 2,55L în grupul placebo,cu o diferență de tratament de 0,12L (95% CI 0,05, 0,20) în grupul ARCAPTA NEOHALER de 18,75 mcg, 0,14L (0,06, 0,21) în grupul de 37,5 mcg, 0,23L (0,15,0,30) în grupul de 75 mcg și 0,20L (0,13, 0,27) în grupul de 150 mcg. FEV1 în ziua 15 (criteriul principal de evaluare) a fost de 2,42L în grupul placebo, cu o diferență de tratament de 0,09L (95% CI 0,00, 0,17), 0,11L (0,02, 0,19), 0,17L (0,08,0,26) și 0,12L (0,04, 0,21) în grupurile ARCAPTA NEOHALER, respectiv.

Dose-ranging in COPD

Trial 2 a fost un studiu de 2 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a înrolat 552 de pacienți cu diagnostic clinic de BPOC, care aveau 40 de ani sau mai mult, aveau un istoric de fumat de cel puțin 10 pachete de țigări, aveau un FEV1 post-bronhodilatator mai mic de 80% și cel puțin 30% din valoarea normală preconizată și un raport post-bronhodilatator între FEV1 și capacitatea vitală forțată (FEV1/FVC) mai mic de 70%. Studiul 2 a inclus ARCAPTA NEOHALERdoze de 18,75, 37,5, 75 și 150 mcg o dată pe zi, un grup de control activ cu salmeterol și placebo. Rezultatele brațelor ARCAPTA NEOHALER și placebo sunt prezentate în figura 1. Studiul a arătat că efectul asupra VEMS la pacienții tratați cuARCAPTA NEOHALER doza de 18,75 mcg a fost mai mic în comparație cu pacienții tratațicu alte doze de ARCAPTA NEOHALER. Deși a fost observată o relație doză-răspuns în Ziua 1, efectul nu a fost clar diferit între dozele de 37,5, 75 și 150mcg până în Ziua 15.

Figura 1: Curba profilului în timp LS Mean FEV1 pe parcursul a 24 de oredupă ARCAPTA NEOHALER Ziua 1 și Săptămâna 2 în Studiul 2 (intervalul de dozare pentru BPOC)

Faza de interval de dozare de 2 săptămâni a Studiului3 a inclus doze de ARCAPTA NEOHALER de 75, 150, 300 și 600 mcg o dată pe zi,placebo și doi comparatori activi. Deși a fost observată o relație doză-răspuns în săptămâna 2, efectul nu a fost clar diferit între dozele de ARCAPTANEOHALER.

Studii de confirmare

Programul de dezvoltare ARCAPTA NEOHALER BPOC a inclus șase studii de confirmare care au fost randomizate, dublu-orbite, controlate cu placebo și controlate activ (Studiul 3, un studiu cu design adaptiv fără întreruperi de 26 de săptămâni care a inclus o fază inițială de 2 săptămâni de stabilire a dozei; Studiile 4, 5 și 6, studii de 12 săptămâni; Studiul 7, un studiu de 26 de săptămâni; și Studiul 8, un studiu de 52 de săptămâni). După faza inițială de 2 săptămâni de stabilire a dozei, studiul 3 a fost efectuat cu doze de ARCAPTA NEOHALER de 150 mcg și 300mcg o dată pe zi, placebo și un comparator activ. Studiile 4 și 5 au fost efectuate cu ARCAPTA NEOHALER în doze de 75 mcg o dată pe zi și placebo. Studiul 6a fost efectuat cu ARCAPTA NEOHALER doza de 150 mcg o dată pe zi și placebo.Studiul 7 a fost efectuat cu ARCAPTA NEOHALER doza de 150 mcg o dată pe zi, un comparator activ și placebo. Studiul 8 a fost efectuat cu ARCAPTA NEOHALERdoze de 300 mcg și 600 mcg o dată pe zi, un comparator activ și placebo.

Deoarece studiile 3, 6, 7 și 8 au fostefectuate cu doze de ARCAPTA NEOHALER mai mari de 75 mcg, rezultatele studiilor 4 și 5, care au inclus ARCAPTA NEOHALER 75 mcg, fac obiectul acestei secțiuni.

În aceste șase studii au fost înrolați 5474 de pacienți cu diagnostic clinic de BPOC, care aveau vârsta de 40 de ani sau mai mult, aveau un istoric de fumat de cel puțin 10 pachete de ani, aveau un VEMS post-bronhodilatator mai mic de 80% și cel puțin 30% din valoarea normală prognozată și un raport apost-bronhodilatator al VEMS față de CVF mai mic de 70%.

Evaluarea eficacității în acesteșase studii privind BPOC s-a bazat pe VEMS. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost FEV1 minim la 24 de ore după administrarea dozei (definit ca fiind media a două măsurători ale FEV1 efectuate după 23 de ore și 10 minute și 23 de ore și 45 de minute după administrarea dozei anterioare)după 12 săptămâni de tratament în toate cele 6 studii. Alte variabile de eficacitate au inclus alte puncte de timp FEV1 și FVC, utilizarea medicamentelor de salvare, simptome și calitatea vieții legate de sănătate măsurată cu ajutorul chestionarului St. George’s RespiratoryQuestionnaire (SGRQ).

În toate cele șase studii confirmative privind BPOC, toate dozele de ARCAPTA NEOHALER testate (75 mcg, 150 mcg, 300 mcg și 600mcg) au prezentat un FEV1 minim la 24 de ore după doză semnificativ mai mare comparativ cu placebo la 12 săptămâni. Rezultatele studiilor 4 și 5, care au comparat ARCAPTA NEOHALERla doza de 75 mcg o dată pe zi cu placebo, sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2: Media LS pentru VEMS minim la 12 săptămâni

Tratament	VEMS minim la săptămâna 12 (litri)	Tratament Diferența LS Media LS (95% CI)
Trial 4 (N=323)
	Indacaterol 75 mcg	1.38	0,12 (0,08, 0,15)
	Placebo	1.26
Trial 5 (N=318)
	Indacaterol 75 mcg	1,49	0,14 (0,10, 0,18)
	Placebo	1.35

În plus, măsurătorile seriale ale VEMS la pacienții tratați cu ARCAPTA NEOHALER au demonstrat un efect bronhodilatator după prima doză, comparativ cu placebo, la 5 minute după administrare, de 0,09 L (studiul 4) și 0,10 L (studiul 5). Ameliorarea medie a vârfului de ameliorare în raport cu valorile inițiale în primele 4 ore după prima doză (Ziua 1) a fost de 0,19 L (Studiul 4) și 0,22 L (Studiul 5) și a fost de 0,24 L (Studiul 4) și 0,27 L(Studiul 5) după 12 săptămâni. Îmbunătățirea funcției pulmonare observată în săptămâna 4 a fost menținută în mod constant pe parcursul celor 12 săptămâni de tratament în ambele studii. În studiul 5, spirometria de 24 de ore a fost evaluată la un subset de 239 de pacienți. A se vedeaFigura 2.

Figura 2 : Curba profilului în timp LS FEV1 mediu pe 24 de oreîn săptămâna 12 în studiul 5

În ambele studii clinice BPOCinclusiv doza de 75 mcg (studiile 4 și 5), pacienții tratați cu ARCAPTANEOHALER au utilizat mai puțin albuterol de salvare zilnic pe parcursul studiului comparativ cu paciențiitratați cu placebo.

Calitatea vieții legate de sănătate a fostmăsurată cu ajutorul chestionarului St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) în toate cele șase studii clinice de BPOCconfirmative. SGRQ este un instrument specific bolii, raportat de pacient, care măsoară simptomele, activitățile și impactul acesteia asupra vieții de zi cu zi.La săptămâna 12, datele grupate din aceste studii au demonstrat o îmbunătățire față de placebo a scorului total SGRQ de -3 față de SGRQ.8 cu un IC 95% de (-5,3, -2,3) pentru dozaARCAPTA NEOHALER 75 mcg, -4,6 cu un IC 95% de (-5,5, -3,6) pentru 150 mcg,și -3,8 cu un IC 95% de (-4,9, -2,8) pentru 300 mcg. Intervalele de încrederepentru această modificare se suprapun pe scară largă, fără ordonarea dozelor. Rezultatele studiilorindividuale au fost variabile, dar sunt în general în concordanță cu rezultatele datelor grupate.

.