1alfa-hydroxyláza a působení vitaminu D

Aktivní forma vitaminu D, 1,25-dihydroxvitamin D(3) (1, 25(OH)(2)D(3)), je pleiotropní hormon, jehož účinky zahrnují regulaci homeostázy vápníku, řízení diferenciace kostních buněk a modifikaci imunitních reakcí. Syntézu 1, 25(OH)(2)D(3) z hlavního cirkulujícího metabolitu, 25-hydroxyvitaminu D(3) (25(OH)D(3)), katalyzuje mitochondriální enzym cytochrom P450, 25-hydroxyvitamin D-1alfa-hydroxyláza (1alfa-OHáza). Ačkoli je 1alfa-OHáza exprimována převážně v ledvinách, byla prokázána i mimobřišní produkce 1,25(OH)(2)D(3) ve tkáních, jako jsou lymfatické uzliny a kůže. Přísná regulace 1alfa-OHázy, ke které dochází jak v ledvinách, tak v periferních tkáních, učinila studium exprese a regulace tohoto enzymu neobyčejně obtížným. Nedávné klonování myší, potkaních a lidských cDNA pro 1alfa-OHázu (CYP1alfa/Cyp1alfa) však umožnilo důkladnější charakterizaci tohoto enzymu. Analýza genu CYP1alfa zejména identifikovala mutace způsobující dědičnou poruchu křivice závislou na vitaminu D typu 1, známou také jako křivice z nedostatku pseudovitaminu D. Studie naší skupiny se zaměřily na distribuci 1alfa-OHázy v ledvinných i mimobřišních tkáních. Údaje ukazují, že enzym je exprimován v celém nefronu, což naznačuje diskrétní endokrinní a parakrinní/autokrinní funkce. Další imunohistochemické analýzy ukázaly, že enzym je široce rozšířen v extrarenálních tkáních, a to zřejmě díky stejnému genovému produktu jako v ledvinách. Souhrnně tato pozorování vyvolala nové důležité otázky týkající se úlohy 1alfa-OHázy v signalizaci vitaminu D na místní úrovni. Vztah mezi expresí proteinu pro 1alfa-OHázu a aktivitou enzymu musí být ještě plně charakterizován a může být závislý na membránových proteinech, jako je megalin. Podobně bude pro naše pochopení tkáňově specifických funkcí 1alfa-OHázy zásadní objasnění mechanismů, které se podílejí na rozdílné regulaci produkce 1,25(OH)(2)D(3) v ledvinách a mimo ně. Tyto a další otázky jsou diskutovány v tomto přehledu.