Schopnost rozlišit cizí mikroorganismy od hostitelských buněk je klíčová, aby se zabránilo škodlivému lokalizovanému poškození sebe sama během zánětlivé reakce. Existuje však vzácný soubor chronických onemocnění, kdy se imunitní buňky začnou zaměřovat na hostitelské buňky a tkáně a poškozovat je. Když adaptivní buňky poruší autotoleranci, výsledný stav je charakterizován jako autoimunita, kdy jsou nativní hostitelské buňky rozpoznány jako cizí a adaptivní imunitní buňky se na ně zaměří, aby je zničily. Když se buňky vrozené imunity aktivují v důsledku neregulované sekrece prozánětlivých cytokinů a následného poškození tkání hostitele, označuje se to jako Autoinflammation (Obrázek 1).
Obrázek 1: Spektrum onemocnění Autoinflammation/Autoimmunity a jejich imunitní mechanismy. TRAPASY: TNF receptor associated periodic syndrome, FCAS: Familiární chladový autoinflamatorní syndrom, HIDS: syndrom hyperimunoglobulinemie D, IPEX: syndrom imunodysregulační polyendokrinopatie enteropatie vázané na X.
Koncept autoinflamatorního onemocnění byl zaveden k odlišení souboru zánětlivých autozomálně dominantních onemocnění od samoúčelných autoimunitních onemocnění. Tyto genetické stavy byly dříve klasifikovány jako autoimunitní, ale nemají účast adaptivních imunitních buněk, a proto byl zaveden termín autoinflamatorní onemocnění. Imunopatogeneze autoinflamatorních onemocnění zahrnuje narušení klíčových prozánětlivých cytokinových drah, jako je tumor nekrotizující faktor (TNF) nebo interleukin-1β (IL-1β). Základní mutace u TRAPS se nachází v genu pro receptor TNF1, což způsobuje konstitutivní aktivitu této dráhy. Sekrece IL-1β je závislá na inflammasomu NLRP3, intracelulárním adaptorovém proteinovém komplexu, který štěpí pro-IL-1β na jeho aktivní formu. U stavů, jako je FCAS, je základem mutace genu NLRP3, která způsobuje štěpení a vylučování vysokých hladin aktivních IL-1β a IL-18. Tyto mutace v buňkách vrozené imunity, jako jsou monocyty a neutrofily, vedou k systémově zvýšeným hladinám prozánětlivých cytokinů, a vytvářejí tak pozitivní zpětnou vazbu zhoršující zánět.
Díky objasnění a klasifikaci těchto stavů vědci vyvinuli imunoterapii, která snižuje množství cirkulujících TNF a IL-1β. Tyto léky, jako je etanercept, respektive anakinra, jsou schopny se na tyto cytokiny vázat a sekvestrovat je. Blokáda aberantně vylučovaných cytokinů zmírňuje systémové zánětlivé příznaky, které musí jedinci s autoinflamatorními syndromy snášet, jako je horečka, vyrážky, bolesti břicha, zánět spojivek a citlivost na chlad (FCAS).