Buprenorfinový implantát (Probuphine) a injekce s prodlouženým uvolňováním (Sublocade)

Číslo: 0910

Policie

Aetna považuje přípravek Probuphine (buprenorfin) implantát pro subdermální podání za lékařsky nezbytný pro udržovací léčbu závislosti na opioidech u osob, které dosáhly a udržují dlouhodobou klinickou stabilitu na nízkých až středních dávkách transmukózního přípravku obsahujícího buprenorfin (tj.e., dávky nepřesahující 8 mg denně Subutexu (buprenorfinu) nebo Suboxonu (buprenorfinu a naloxonu) sublingválních tablet nebo generického ekvivalentu), pokud je přípravek Probuphine používán jako součást kompletního léčebného programu, který zahrnuje poradenství a psychosociální podporu.

Aetna považuje buprenorfinový implantát za experimentální a zkoumaný pro nové účastníky léčby a pro osoby, které nedosáhly a neudržují dlouhodobou klinickou stabilitu, přičemž jsou udržovány na buprenorfinu 8 mg denně nebo méně Subutex nebo Suboxon sublingvální tablety nebo generický ekvivalent.

Aetna považuje přípravek Sublocade (buprenorfin), injekčně podávaný jednou měsíčně, za lékařsky nezbytný pro léčbu středně závažné až závažné poruchy způsobené užíváním opioidů (OUD) u osob, které zahájily léčbu transmukózním přípravkem obsahujícím buprenorfin a byly na stabilní dávce léčby buprenorfinem minimálně sedm dní, pokud je přípravek Sublocade používán jako součást kompletního léčebného programu, který zahrnuje poradenství a psychosociální podporu.

Aetna považuje buprenorfinový implantát a jednou měsíčně podávaný injekční přípravek za experimentální a zkoumaný pro všechny ostatní indikace.

Základní informace

Probuphin obsahuje buprenorfin, parciální opioidní agonizmus, a je schválen U.S.A. (USA).S. Food and Drug Administration (FDA) k udržovací léčbě závislosti na opioidech u pacientů, kteří dosáhli a udržují dlouhodobou klinickou stabilitu na nízkých až středních dávkách transmukózního přípravku obsahujícího buprenorfin. Implantáty Probuphine jsou k dispozici jako ethylenvinylacetátové implantáty o délce 26 mm a průměru 2,5 mm. Implantát probuphinu obsahuje 74,2 mg buprenorfinu a je indikován k udržovací léčbě závislosti na opioidech u pacientů, kteří dosáhli a udržují dlouhodobou klinickou stabilitu na nízkých až středně vysokých dávkách transmukózního přípravku obsahujícího buprenorfin (tj. dávky nepřesahující 8 mg sublingvální tablety Subutex nebo Suboxone nebo generický ekvivalent denně). Čtyři probuphinové implantáty se zavádějí do horní části paže po dobu šesti měsíců léčby a na konci šestiměsíčního období se odstraňují. Implantáty probuphinu nejsou indikovány pro nové účastníky léčebného programu. Přípravek Probuphine rovněž není indikován u pacientů, kteří nedosáhli dlouhodobé trvalé klinické stability při udržování léčby sublingválními tabletami Subutex nebo Suboxone v dávce 8 mg denně nebo nižší nebo jejich generickým ekvivalentem (Braeburn Pharms, 2016).

Schválení FDA pro implantát probuphinu specifikovalo následující varování a bezpečnostní opatření: při zavádění a odstraňování se mohou vyskytnout závažné komplikace, buprenorfin může být zneužíván podobně jako jiné opioidy, zejména při intravenózním podání došlo k respirační depresi a úmrtí, v důsledku dlouhodobého užívání během těhotenství se očekává odnětí opioidů novorozenci, může dojít k adrenální insuficienci, při vysunutí nebo vysunutí implantátu může dojít k neúmyslné expozici dětí, při náhlém přerušení užívání se mohou objevit abstinenční příznaky a riziko hepatitidy. U pacientů užívajících probuphinové implantáty je nutný klinický dohled, včetně kontroly místa zavedení týden po zavedení a poté nejméně jednou měsíčně, včetně průběžného poradenství a psychosociální podpory. Je třeba poznamenat, že zavádění a odstraňování přípravku Probuphine je spojeno s rizikem migrace, protruze, vyloučení implantátu a poškození nervů v důsledku zákroku a že přípravek Probuphine je dostupný pouze prostřednictvím omezeného programu nazvaného Probuphine REMS program. Poskytovatelé musí před předepsáním přípravku Probuphine absolvovat živý školicí program (Braeburn Pharms, 2016).

White et al (2013) provedli šestiměsíční otevřenou studii u 12 pacientů závislých na heroinu ve třech léčebných centrech v Austrálii. Cílem této studie bylo zhodnotit účinnost, bezpečnost a farmakokinetiku 2 nebo 4 dávek probuphinu u pacientů, kteří byli převedeni z denního sublingválního dávkování probuphinu. Dávkování bylo závislé na základní denní udržovací dávce buprenorfinu 8 nebo 16 mg. Žádný subjekt nebyl vyřazen, ale 1 pacient byl po skončení 6měsíčního období studie ztracen k následnému sledování. Výsledky ukázaly, že implantáty Probuphine zajišťovaly nepřetržité podávání v ustáleném stavu po celou dobu 6 měsíců trvání studie. Celkem 66 % vlastních hlášení o užívání heroinu bylo negativních, 28 % uvedlo užívání heroinu a 6 % hlásilo užívání jiných opioidů. Tři účastníci studie ve skupině se 2 implantáty a 4 ve skupině se 4 implantáty dostávali sublingvální buprenorfin jako záchranný lék při odvykání v průměru 4,8 +/- 5,1 dne z celkového počtu 168 +/- 4,6 dne s implantáty. V průběhu studie se nevyskytly žádné závažné nežádoucí příhody ani úmrtí. Přestože se jednalo o studii malého rozsahu, tyto výsledky podnítily další výzkum používání probuphinových implantátů.

Ling et al (2011) uvedli, že probuphin zmírňuje potřebu denního dávkování a spolehlivě zajišťuje trvalou a konstantní hladinu v krvi po dobu šesti měsíců implantace. Upozornili na předchozí studii Linga et al, která byla placebem kontrolovanou studií u 164 pacientů a prokázala menší užívání opioidů u pacientů s probuphrine než u kontrol a lepší retenci. Rovněž poznamenali, že ačkoli v té době probíhaly studie fáze III pro žádost o nový lék FDA, byla zjištěna statisticky významná zjištění týkající se procenta vzorků moči testovaných na negativní užívání opioidů po dobu 24 týdnů studie (p<,0001).

Rosenthal et al (2016) uvedli, že účinnost léčby závislosti na opioidech buprenorfinem je omezena suboptimálním dodržováním medikace, zneužíváním a odklonem. Autoři provedli studii s cílem zjistit, zda jsou šestiměsíční buprenorfinové implantáty noninferiorní vůči dennímu sublingválnímu buprenorfinu jako udržovací léčba pacientů závislých na opioidech se stabilní abstinencí, která byla koncipována jako ambulantní, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, 24týdenní, dvojitě zaslepená, dvojitě testovaná studie. Účastníci byli randomizováni k podávání sublingválního buprenorfinu plus 4 placebo implantátů nebo sublingválního placeba plus čtyř implantátů buprenorfinu hydrochloridu o hmotnosti 80 mg (očekávaná účinnost, 24 týdnů). Ambulantním pacientům byl denně předepisován sublingvální buprenorfin po dobu 6 měsíců nebo déle, abstinovali při užívání 8 mg/d sublingválního buprenorfinu po dobu 90 dnů nebo déle a jejich lékař určil, že jsou klinicky stabilní. Studie zahrnovala 177 účastníků (průměrný věk 39 let; 40,9 % žen), z nichž 90 bylo randomizováno k sublingválnímu buprenorfinu s placebovými implantáty a 87 k buprenorfinovým implantátům se sublingválním placebem. V průběhu šestiměsíční studie si abstinenci od opioidů udrželo 72 z 84 (85,7 %) osob užívajících buprenorfinové implantáty a 64 z 89 (71,9 %) osob užívajících sublinguální buprenorfin (poměr rizik 13,8; 95% CI, 0,018-0,258; P = .03). Nežádoucí příhody nesouvisející s implantátem a nežádoucí příhody související s implantátem se vyskytly u 48,3 % a 23 % účastníků ve skupině užívající buprenorfinový implantát a u 52,8 % a 13,5 % účastníků ve skupině užívající sublingvální buprenorfin. Zkoušející dospěli k závěru, že u dospělých osob se závislostí na opioidech udržujících abstinenci stabilní dávkou sublingválního buprenorfinu nevedlo použití buprenorfinových implantátů ve srovnání s pokračujícím užíváním sublingválního buprenorfinu k nižší pravděpodobnosti, že zůstanou respondéry. Zkoušející však také poznamenali, že studijní populace měla v kontrolní skupině výjimečně vysokou míru odpovědi a k posouzení účinnosti v jiných podmínkách jsou zapotřebí další studie u širších populací.
Sublocade je kombinovaný přípravek využívající buprenorfin a systém Atrigel Delivery System v předplněné injekční stříkačce. Zdravotnický pracovník jej aplikuje subkutánně jako roztok a dodávací systém vytvoří pevné ložisko neboli depot obsahující buprenorfin. Po počátečním vytvoření depota se buprenorfin uvolňuje biodegradací depota. V klinických studiích poskytoval přípravek Sublocade trvalé terapeutické plazmatické hladiny buprenorfinu po dobu jednoho měsíce dávkovacího intervalu.

Bezpečnost a účinnost přípravku Sublocade byla hodnocena ve dvou klinických studiích (jedna dvojitě zaslepená studie účinnosti a bezpečnosti fáze 3 (13-0001, NCT02357901) a studie blokády opioidů (13-0002, NCT02044094) u dospělých s diagnózou středně těžké až těžké poruchy užívání opioidů (OUD), kteří zahájili léčbu sublingválním filmem buprenorfinu/naloxonu (vstřebává se pod jazyk). Po stanovení stabilní dávky byl pacientům podáván přípravek Sublocade injekčně. Odpověď na medikamentózní léčbu byla měřena pomocí screeningu drog v moči a vlastního hlášení o užívání nelegálních opioidů během šestiměsíčního období léčby. Výsledky ukázaly, že pacienti léčení přípravkem Sublocade měli více týdnů bez pozitivních testů moči nebo vlastního hlášení o užívání opioidů a vyšší podíl pacientů neměl po celou dobu léčby žádné známky užívání nelegálních opioidů ve srovnání se skupinou s placebem.

Ve studii 13-0002, NCT02044094, byla hodnocena blokáda subjektivních opioidních účinků, PK a bezpečnost SC injekcí přípravku SUBLOCADE u 39 subjektů s OUD (nehledajících léčbu). Vrcholový (Emax) účinek „Drug Liking“ vizuální analogové škály (VAS) měřený po výzvě IM. injekcí 6 mg a 18 mg hydromorfonu (HM) nebyl horší (tj. ukázalo se, že není podstatně sympatičtější) ve srovnání s Emax „Drug Liking“ VAS, měřeným po výzvě s placebem (v 1. až 4. týdnu po první injekci 300 mg přípravku SUBLOCADE). Rozpětí noninferiority (NI), tedy největší rozdíl, při kterém může VAS 6 nebo 18 mg HM převýšit VAS placeba (maximální VAS zaznamenaný po IM injekci 0 mg HM), než bude považován za významný, bylo stanoveno na 20 bodů. Na základě srovnání s historickou odpovědí na opioidní agonisty u neblokovaných subjektů byl rozdíl menší než 20 bodů (na unipolární stupnici) mezi průměrnou maximální odpovědí na hydromorfon a průměrnou maximální odpovědí na placebo při stejné výzvě považován za ukazatel téměř úplné blokády. Všech 12 týdnů léčebného období vykazovalo blokádu pro 6 mg i 18 mg po injekcích přípravku SUBLOCADE. V izolovaných měřeních u jednotlivých subjektů však lze pozorovat velké rozdíly. Pro srovnání, stabilizační dávky SL buprenorfinu v týdnu 0 nezajistily úplnou blokádu na 18 mg HM. Úplná blokáda pokračovala po celých 8 týdnů pozorování, které následovaly po druhé injekci přípravku SUBLOCADE.

Ve studii 13-0001, NCT02357901, byla účinnost přípravku SUBLOCADE při léčbě poruchy způsobené užíváním opioidů hodnocena ve fázi 3, 24týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii u pacientů, kteří hledali léčbu a splňovali kritéria DSM-5 pro středně těžkou nebo těžkou poruchu způsobenou užíváním opioidů. Pacienti byli randomizováni do jednoho z následujících dávkovacích režimů: 6 dávek 300 mg jednou měsíčně, 2 dávky 300 mg jednou měsíčně následované 4 dávkami 100 mg jednou měsíčně nebo 6 SC injekcí placeba jednou měsíčně. Všechny dávky byly podávány lékařem nebo vhodně kvalifikovanou osobou a byly od sebe vzdáleny 28 ± 2 dny. Kromě studijní medikace dostávaly všechny subjekty nejméně jednou týdně manuálně vedenou psychosociální podporu (individuální protidrogové poradenství = IDC). Před první dávkou byla zahájena léčba sublingválním filmem SUBOXONE® (buprenorfin/naloxon) (SUBOXONE SL Film); dávky byly upraveny z 8/2 mg na 24/6 mg denně po dobu 7-14 dnů. Pacienti byli randomizováni na injekci SUBLOCADE nebo placebo poté, co byly klinicky zvládnuty craving a abstinenční příznaky. Po randomizaci nebylo během studie povoleno doplňkové dávkování přípravku SUBOXONE SL Film. Účinnost byla hodnocena v průběhu 5. až 24. týdne na základě týdenních testů moči na přítomnost drog v kombinaci s vlastním hlášením o užívání nelegálních opioidů. V týdnech 1 až 4 byla uplatněna „doba odkladu“, aby se pacienti mohli v léčbě stabilizovat. Během tohoto období nebylo užívání opioidů, pokud k němu došlo, v analýze zohledněno. Chybějící vzorky screeningu moči na drogy a/nebo vlastní hlášení během týdnů 5-24 byly započítány jako pozitivní na nelegální opioidy.

Celkem 504 pacientů bylo randomizováno 4:4:1:1 . Na základě kumulativní distribuční funkce (CDF) procenta vzorků moči negativních na nelegální opioidy v kombinaci s vlastními hlášeními negativními na užívání nelegálních opioidů shromážděných od 5. do 24. týdne bez ohledu na dávku byl přípravek SUBLOCADE se statistickou významností lepší než skupina s placebem. Podíl pacientů, kteří dosáhli úspěšnosti léčby (definované jako pacienti s ≥ 80 % týdnů bez opioidů), byl statisticky významně vyšší v obou skupinách užívajících přípravek SUBLOCADE ve srovnání se skupinou s placebem (28,4 % , 29,1 % , 2 % ).

Mezi nejčastější nežádoucí účinky léčby přípravkem Sublocade patří zácpa, nevolnost, zvracení, bolest hlavy, ospalost, bolest v místě vpichu, pruritus v místě vpichu a abnormální jaterní testy. Bezpečnost a účinnost přípravku Sublocade nebyla stanovena u dětí a dospívajících mladších 17 let. Klinické studie přípravku Sublocade nezahrnovaly účastníky starší 65 let. Přípravek Sublocade je opatřen varováním v rámečku, které zahrnuje rizika intravenózního samopodání. Pokud by byl přípravek podán intravenózně místo subkutánně, mohla by pevná hmota způsobit okluzi, poškození tkáně nebo embolii, což může vést ke smrti. Sublocade musí být předepisován a vydáván v rámci strategie hodnocení a zmírňování rizik (REMS), aby bylo zajištěno, že přípravek nebude distribuován přímo pacientům. Přípravek Sublocade bude poskytován HCP prostřednictvím omezeného programu, který bude podáván pouze HCP ve zdravotnickém zařízení, a bude vyžadovat, aby zdravotnická zařízení a lékárny, které vydávají přípravek Sublocade, vyplnily registrační formulář potvrzující, že mají zavedeny postupy zajišťující, že přípravek Sublocade je vydáván pouze HCP a nikoli přímo pacientům.

FDA požaduje po uvedení na trh studie, které by posoudily, kteří pacienti by měli prospěch z vyššího dávkovacího režimu, aby se zjistilo, zda lze přípravek Sublocade bezpečně zahájit bez období stabilizace dávky sublingválního buprenorfinu, posoudit proveditelnost podávání přípravku Sublocade v delším intervalu mezi dávkami než jednou měsíčně a určit postup pro přechod pacientů s dlouhodobě stabilizovanou dávkou transmukózního buprenorfinu na měsíční dávku přípravku Sublocade bez použití vyšší dávky po dobu prvních dvou měsíců léčby (zaváděcí dávka).

Rosenthal (2019) uvedl, že formulace buprenorfinu s prodlouženým uvolňováním pro léčbu OUD nabízejí významné výhody oproti tradičním sublingválním a bukálním způsobům podání. Mezi srovnatelné výhody pro léčbu jednotlivých pacientů patří konzistentnější farmakokinetika a předvídatelný rozsah plazmatických hladin; prodloužená expozice léčbě v ustáleném stavu se sníženým rizikem relapsu a předávkování opioidy; eliminace přímé kontroly pacienta, která snižuje non-adherenci; a širší interval, v němž lze bezpečně překlenout pokračování léčby. Mezi výhody na úrovni populace patří snížení rizika zneužití a náhodné expozice a otravy; protože léčba buprenorfinem snižuje úmrtnost ze všech příčin a úmrtnost na předávkování, může lepší délka expozice léčbě buprenorfinem snížit přechod od užívání léků proti bolesti na předpis k užívání nelegálních opioidů.

Chappuy a kolegové (2020) uvedli, že buprenorfin a metadon jsou 2 hlavní léčebné postupy s agonisty opioidů schválené pro OUD. Buprenorfin je parciální agonista mu-opioidních receptorů, který byl dosud dostupný pouze prostřednictvím sublingvální formy. V praxi je užívání buprenorfinu plynulejší než užívání metadonu a vyvolává nižší riziko předávkování. Sublingvální buprenorfin se však také vystavuje rizikům (např. odvykání, zneužívání) a omezením (např. denní příjem). Na trhu se objevují tři nové galenické formulace buprenorfinu s prodlouženým uvolňováním (PRB), které by měly umožnit určité zlepšení komfortu a bezpečnosti pacientů. Tito řešitelé popsali hlavní technické vlastnosti, údaje o bezpečnosti a účinnosti těchto PRB, jakož i očekávání a obavy pacientů a odborníků s využitím údajů z vědecké literatury a regulačních textů. PRB se skládají z 1 podkožního implantátu a 2 podkožních injekčních dep. Sixmo/Probuphine je 6měsíční implantát, který je třeba chirurgicky umístit a odstranit, a je schválen pro subjekty dříve léčené maximální denní dávkou 8 mg sublingválního buprenorfinu a může být používán pouze po dobu 2 po sobě následujících 6 měsíců, než je třeba subjekt převést zpět na sublingvální formu. Sublocade je 1 měsíc užívaný depotní přípravek, který je indikován při přechodu ze sublingválního buprenorfinu a který navrhuje pouze 2 dávkovací schémata, tj. 100 mg a 300 mg měsíčně. Buvidal/Brixadi je 1 týdenní nebo 1 měsíc trvající depotní formulace s více dávkami, kterou lze použít při zahájení léčby nebo při přechodu ze sublingvální formulace. Zatímco uživatelé opioidů uváděli určité obavy z rizika nuceného užívání dlouhodobě působících forem buprenorfinu, uživatelé i odborníci se domnívali, že tyto nové speciality by mohli ocenit zejména stabilizovaní pacienti, kterým vadí denní příjem léčby, nebo specifické situace s rizikem ukončení léčby (např. po propuštění z nemocnice nebo z vězení).

Výše uvedené zásady vycházejí z následujících odkazů:

.