Mongolská nadvláda na Rusi se začala rozpadat během Dmitrijovy třicetileté vlády. Zlatá horda byla silně oslabena občanskou válkou a dynastickým soupeřením. Dmitrij využil tohoto výpadku mongolské moci a otevřeně se postavil Tatarům. Přestože zachoval chánův patent na vybírání daní pro celou Rus, Dmitrij se proslavil také tím, že vedl první ruské vojenské vítězství nad Mongoly. Mongolský generál a uchazeč o trůn Mamai se pokusil Dmitrije potrestat za pokus o zvýšení své moci. V roce 1378 vyslal Mamai mongolské vojsko, ale to bylo v bitvě u řeky Vozhy Dmitriovými silami poraženo.
O dva roky později vedl Mamai osobně velké vojsko proti Moskvě. Sergej Radoněžský požehnal Dmitriji Donskému, když se vydal do boje s Tatary v signální bitvě na Kulikově poli, ale až poté, co se ujistil, že Dmitrij využil všech mírových prostředků k vyřešení konfliktu. Sergej poslal dva bojovné mnichy Alexandra Peresveta a jeho přítele Rodiona Osljabu, aby se připojili k ruským vojskům. Bitva u Kulikova byla zahájena soubojem dvou vítězů v jednotlivcích. Ruským vítězem byl Alexandr Peresvet. Šampionem Hordy byl Temir-murza. Šampioni se navzájem zabili v prvním běhu. Dmitrij se poté střetl s poraženou Hordou. Z vděčnosti za vítězství založil Dmitrij na řece Dubence klášter Zesnutí Panny Marie a nad hroby padlých bojovníků postavil chrám ke cti Narození svaté Bohorodičky.
Poražený Mamai byl v současnosti sesazen z trůnu konkurenčním mongolským generálem Tochtamyšem. Tento chán obnovil mongolskou nadvládu na Rusi a v roce 1382 za Dmitrijův odpor proti Mamaiovi obsadil Moskvu. Dmitrij však slíbil věrnost Tochtamyšovi a Zlaté hordě a byl znovu dosazen jako hlavní mongolský výběrčí daní a velkokníže vladimirský. Po své smrti v Moskvě roku 1389 Dmitrij jako první velkokníže odkázal své tituly svému synovi Vasiliji I. Ruskému, aniž by se poradil s chánem.