Abstrakt a úvod
Kontext: Nekrolytický migrující erytém (NME) je charakteristický kožní stav pozorovaný v přítomnosti glukagonomu pankreatu. Přítomnost NME při absenci pankreatického tumoru byla označena jako syndrom pseudoglukagonomu. V takových případech je NME běžně spojen se stavy, jako je onemocnění jater, zánětlivé střevní onemocnění, pankreatitida, poruchy malabsorpce (tj. celiakální sprue) a jiné malignity. Existuje mnoho teorií o patogenezi NME, které zahrnují přímé působení glukagonu vyvolávající kožní nekrolýzu, hypoaminoacidémii vyvolávající nedostatek epidermálních proteinů a nekrolýzu, nutriční nebo metabolický nedostatek zinku nebo esenciálních mastných kyselin, onemocnění jater, glukagon indukující zánětlivé mediátory, látku vylučovanou z pankreatických a jiných viscerálních nádorů spojených s NME a generalizovanou malabsorpci.
Cíl:
Předložit přehled literatury o klinickém obrazu, etiologii, patogenezi a léčbě NME.
Design:
Přehled literatury o NME vyskytující se u pacientů s glukagonomem pankreatu i bez něj.
Metody: Provedli jsme přehled literatury o etiologii a patogenezi NME v databázi PubMed s cílem identifikovat kazuistiky a přehledy publikované v internistické i dermatologické literatuře.
Výsledky: Náš přehled literatury zahrnoval 17 primárních kazuistik a přehledů literatury publikovaných v dermatologické a internistické literatuře o NME u pacientů s glukagonomem pankreatu i bez něj. Ačkoli jsme mezi vyšetřovateli nenašli jasnou shodu ohledně všeobecně přijímané patogeneze NME, identifikovali jsme 4 hlavní kategorie etiologických/patogenetických mechanismů NME (nadbytek glukagonu, nutriční nedostatky, zánětlivé mediátory a onemocnění jater), které byly diskutovány mnoha vyšetřovateli a potvrzeny klinickými i vědeckými důkazy.
Závěr: Přesná patogeneze a léčba NME zůstávají navzdory mnoha kazuistikám a studiím o NME v literatuře stále špatně definovány. Mnoho systémových onemocnění a nedostatků ve výživě, které byly zjištěny v souvislosti s NME, naznačuje multifaktoriální model patogeneze tohoto onemocnění. Nejkomplexnější předpokládaný mechanismus NME zahrnuje kombinaci nedostatku zinku, aminokyselin a mastných kyselin (vznikající z nejrůznějších příčin, jako je nedostatečná výživa, malabsorpční syndromy, onemocnění jater, zvýšená hladina glukagonu a poruchy metabolismu), která přispívá ke zvýšenému zánětu v epidermis v reakci na trauma a k nekrolýze pozorované u NME. Důležitost pochopení etiologie a patogeneze NME spočívá v tom, že neexistuje žádný všeobecně uznávaný mechanismus patogeneze NME a že jedinou léčbou, která u těchto pacientů údajně vede k odstranění vyrážky, je adekvátní identifikace a léčba souvisejícího systémového onemocnění nebo nutričního nedostatku.
Nekrolytický migrující erytém (NME) byl poprvé popsán Beckerem a jeho kolegy v roce 1942 u ženy s alfa-buněčným nádorem slinivky břišní se zvýšenou hladinou glukagonu v séru a významnou hypoaminoacidemií. Následně byl v roce 1966 identifikován hyperglykemický potenciál nádoru a v nádoru byla zjištěna vysoká hladina glukagonu. V roce 1979 Mallinson a jeho spolupracovníci zavedli termín syndrom glukagonomu pro popis tohoto alfa-buněčného nádoru pankreatu s charakteristickou přidruženou vyrážkou, NME. Tato charakteristická vyrážka je diagnostikována jak klinicky, jako bolestivá šupinatá erytematózní skvrna, tak histologicky, podle parakeratózy se ztrátou granulární vrstvy, nekrózou a oddělením horní epidermis s vakuolizací keratinocytů, dyskeratotických keratinocytů, Původně byly popsány pouze v souvislosti s glukagonomy, ale klinické a histologické rysy NME byly pozorovány i v nepřítomnosti nádoru slinivky břišní, což bylo popsáno jako syndrom pseudoglukagonomu. Pseudoglukagonom se obvykle vyskytuje v souvislosti s poruchami střevní malabsorpce (tj. celiakální sprue), cirhózou, zánětlivým onemocněním střev, pankreatitidou a malignitami (jinými než pankreatickými). Zajímavé je, že hladiny glukagonu u těchto pacientů jsou také běžně zvýšené. V jedné studii bylo zjištěno, že 48 % pacientů se syndromem pseudoglukagonomu má zvýšené hladiny glukagonu v séru, a to v rozmezí 247 až 1300 pg/ml, přičemž normální hladiny glukagonu v séru se pohybují od 50 do 150 pg/ml. Hladiny glukagonu u syndromu pseudoglukagonomu však nejsou obvykle zvýšeny ve stejném poměru, jaký je pozorován u glukagonomů. Vyrážka NME u syndromu pseudoglukagonomu je klinicky i histologicky shodná s vyrážkou u pacientů s glukagonomy. Syndrom pseudoglukagonomu se často vyskytuje u pacientů s nutričními nedostatky a/nebo jaterním onemocněním. Ve studii 21 pacientů se syndromem pseudoglukagonomu byla u 37 % pacientů nízká hladina zinku v séru a u 38 % pacientů byly zvýšené jaterní funkční testy. Může tedy existovat podobný patogenetický původ kožních lézí u syndromu pseudoglukagonomu i glukagonomu ve smyslu zvýšené hladiny glukagonu a/nebo poruchy výživy/malabsorpce.
Histologie nekrolytického migrujícího erytému (NME) odhalující parakeratózu, ztrátu granulární vrstvy, nekrózu a oddělení horní epidermis s vakuolizací keratinocytů, dyskeratotické keratinocyty a neutrofily v horní epidermis. Přetištěno se svolením Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Obr. 184-8 A a B.
Klinické příznaky NME zahrnují vlny nepravidelného erytému, v nichž se vyvíjí centrální bulka, která následně eroduje a tvoří krusty. Léze se typicky střídají po dobu přibližně 10 dnů, přičemž začínají erytematózní skvrnou, která centrálně puchýřkuje, eroduje a poté krustuje a hojí se hyperpigmentací. Léze jsou typicky silně pruritické s bolestivými prstencovitými plaky, které vykazují splývání, a přednostně se vyskytují v oblastech vystavených většímu tlaku a tření, tj. perineum, hýždě, třísla, podbřišek a dolní končetiny (viz obrázky 2 a 3). Léze mají také často periorificiální distribuci. U NME se běžně vyskytuje také angulární cheilitida, glositida a stomatitida.
NME s prstencovitými erytematózními plaky, vezikulami a erozemi zahrnujícími celou perineální oblast. Přetištěno se svolením z Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Obr. 184-8 A a B.
Detailní pohled na prstencovitý plak ukazující NME. Přetištěno se svolením Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Obr. 184-8 A a B.
Od roku 1942 bylo v literatuře celosvětově popsáno méně než 200 případů NME. Prevalence je stejná u žen i mužů a nejčastější věková skupina je 50-59 let. U pacientů s přidruženými glukagonomy je nejméně 50 % nádorů v době diagnózy metastatických. Jedna studie 21 pacientů se syndromem glukagonomu uvádí úmrtí v souvislosti s nádorem u 9 z 21 pacientů, v průměru 4,9 roku po stanovení diagnózy. Mezi přidružené klinické příznaky syndromu glukagonomu patří alfa-buněčný nádor slinivky břišní, hyperglukagonémie, glukózová intolerance, normochromní/normocytární anémie, průjem, malátnost, úbytek hmotnosti, žilní trombóza a neuropsychiatrické příznaky.
Existuje mnoho teorií o patogenezi NME, které vysvětlují souvislosti s glukagonomy i s onemocněními běžně spojovanými se syndromem pseudoglukagonomu, jako jsou různé nutriční deficity, malabsorpční syndromy, autoimunitní stavy a onemocnění jater. Některé z těchto hypotéz zahrnují přímé působení glukagonu při vyvolávání kožní nekrolýzy, hypoaminoacidemii vyvolávající nedostatek epidermálních proteinů a nekrolýzu, nutriční nebo metabolický nedostatek zinku nebo esenciálních mastných kyselin, onemocnění jater, glukagonem indukované mediátory zánětu (což jsou deriváty kyseliny arachidonové), látku vylučovanou z nádorů pankreatu a jiných viscerálních nádorů spojených s NME (kromě glukagonu) a generalizovanou malabsorpci.