Případ 1
Pacientem byl 41letý muž s 20 krabičkami cigaret v anamnéze, který si 6 měsíců stěžoval na chronický kašel trvající více než 2 roky s dušností. Jeho kašel byl horší v noci a zhoršoval se v poloze na zádech. Auskultace plic byla normální. Na hrotu a v oblasti trikuspidální chlopně byl systolický šelest 3. stupně a na obou dolních končetinách byl patrný mírný jámový otok. Počet eozinofilů v krvi byl 7510/μl. Srdeční stín byl zvětšený a na počítačové tomografii (CT) hrudníku byl malý perikardiální výpotek. Forsírovaný výdechový objem v první sekundě (FEV1) byl 97,63 % predikované hodnoty, přičemž FEV1/FVC byl 100,97 %. Variabilita vrcholového výdechového průtoku za 1 týden byla 27 %. Bronchoskopie byla normální, ale bronchoalveolární lavážní tekutina (BALF) prokázala 28 % eozinofilů. Celková hodnota IgE byla 26,1 kU/l. Podezření na CVA bylo původně vysloveno jiným respirologem, který provedl prvotní diagnostické vyšetření včetně bronchoskopie podle přítomnosti reverzibility dýchacích cest a eozinofilie v dýchacích cestách. Byl podán metylprednisolon v dávce 80 mg/d intravenózně a bronchodilatancia. Příznaky se však nezlepšily a počet eozinofilů zůstal zvýšený na 10 700/μl. Byl odeslán do naší nemocnice. Hodnota natriuretického peptidu typu B (BNP) byla 4776 pg/ml a antineutrofilní cytoplazmatická protilátka byla negativní. Magnetická rezonance srdce prokázala hypertrofickou kardiomyopatii. Koronarografie neprokázala žádné významné stenózy koronárních tepen. Ultrazvuk břicha ukázal výpotek v břiše a splenomegalii. Pacient byl léčen inhalačními kortikosteroidy (ICS), kardiotoniky a diuretiky, což vedlo k mírnému zlepšení příznaků. Protilátky proti paragonimiáze i jaterním motolicím byly pozitivní. Byl podán praziquantel, bez zlepšení. Cytologie kostní dřeně prokázala eozinofilii (37,5 %). Test na fúzní mutaci genu PDGFRA byl pozitivní (obr. 1). Byly podávány tablety imatinibu 100 mg denně. Vzhledem k tomu, že pacient měl kardiální postižení a zvýšenou hladinu BNP, byl současně podáván dexametazon 10 mg denně. Dávka kortikosteroidu byla postupně vysazována. Pacientův suchý kašel a dušnost se zmírnily. Hodnota eozinofilů v krvi klesla na 60/μl. Echokardiografické vyšetření bylo opakováno 4 měsíce po propuštění a neprokázalo žádné zlepšení. Byla provedena angioplastika mitrální trikuspidální chlopně se zlepšením jeho srdeční funkce. Konečná diagnóza byla myeloidní a lymfoidní neoplazie spojená s eozinofilií a přestavbou PDGFRA.
Fluorescenční in situ hybridizační analýza (FISH) případu 1. Absence oblasti CHIC2 byla pozorována jako ztráta červeného signálu (šipka) z kolokalizovaného zeleného/zeleného signálu, což svědčí o přítomnosti této specifické delece, která vede k fúzi FIP1L1-PDGFRA na jednom z chromozomů 4
Případ 2
Pacient byl nekuřák, 52letý muž s chronickým produktivním kašlem po dobu 7 let po přestěhování do nové kanceláře. Kašel byl výraznější v noci a zhoršoval se při vystavení cigaretovému kouři. Sputum bylo bílé a lepkavé a nedalo se snadno vykašlat. V té době byl počet eozinofilů v krvi 2220/uL(36,2 %). FEV1 byla 98,3 % predikované hodnoty. FEV1/FVC byla 70,04 %. Metacholinový (MCh) challenge test byl pozitivní (PD20 = 2,504 mg). Počet eozinofilů v indukovaném sputu byl 64 %. U pacienta byl diagnostikován CVA a byl léčen inhalačním budesonidem formoterolem, ale jeho příznaky se nezlepšily. Poté mu byl podáván perorální montelukast sodný a prednison 10 mg denně a jeho příznaky se mírně zlepšily. Počet jeho eozinofilů se však nesnížil. Poté byl přijat na hematologické oddělení. Biopsie kostní dřeně prokázala eozinofilii. Byl podáván prednison 40 mg denně a kašel se mírně zlepšil. Pacient pokračoval v přerušovaném užívání prednisonu po dobu 4 let. Počet eozinofilů však stále dosahoval 4020/μl. Pacient byl přijat na respirační oddělení naší nemocnice kvůli kašli a hyper eozinofilii. Při výdechu byly slyšet suché rales. Hodnota eozinofilů v krvi byla 1550/μl (27,0 %). Na CT paranazálních dutin nebyly zjištěny žádné abnormality. CT hrudníku ukázalo mnohočetné roztroušené uzliny v obou plicích (obr. 2). Celková hodnota T IgE byla 157 kU/l. BNP a troponin byly v normě. Počet indukovaných eozinofilů ve sputu byl 18,5 %. Frakční hodnota vydechovaného oxidu dusnatého (FeNO) byla 96 ppb. FEV1 byla 110 % předpokládané hodnoty. FEV1/FVC byla 70,84 %. Bronchiální výzvový test MCh byl pozitivní (PD20 = 1,877 mg). Biopsie bronchiální sliznice a žaludeční sliznice prokázala eozinofilní infiltraci. Ultrazvukové vyšetření ukázalo splenomegalii (délka 126 mm). Protilátky proti parazitům byly negativní. Vzhledem k tomu, že pacient v minulosti jedl syrové říční ryby, byl mu podáván albendazol 0,4 denně po dobu 1 týdne a inhalační beklometazon/formoterol. Nedošlo k výraznému ústupu kašle ani k poklesu počtu eozinofilů. Nakonec byl přeložen na hematologické oddělení. Ultrazvukové vyšetření ukázalo, že slezina (142 mm dlouhá) je větší než dříve. Aspirace kostní dřeně prokázala eozinofilii. Procento eozinofilů v periferní krvi bylo 28 % a byly pozorovány i prekurzory. Vyšetření na přítomnost fúzních genů PDGFRa, PDGFRb, FGFR, JAK2 nebo FLT3 bylo negativní. Byl podáván imatinib 0,1 g týdně a kašel výrazně ustoupil 1 měsíc po této léčbě. O dva měsíce později byla hodnota eozinofilů v krvi 120/uL(2 %). Při závěrečném kontrolním vyšetření kašel poprvé za 7 let zcela ustoupil. U tohoto pacienta byla diagnostikována PDGFRA negativní myeloidní neoplazie asociovaná s HES (MHES).
CT hrudníku u případu 2. CT hrudníku ukázalo mnohočetné roztroušené uzliny v obou plicích
Strategie vyhledávání literatury a termíny
Pro přehled literatury jsme použili databázi PubMed. Vybírány byly práce psané v angličtině. Hlavními vyhledávacími termíny byly hypereozinofilní syndrom a kašel. Další práce byly zařazeny na základě přezkoumání referencí primárně vybraných prací se stejnými kritérii. Vyloučeny byly případy s rozpoznaným dětským HES, specifické chorobné jednotky včetně Churg Straussovy vaskulitidy, akutní nebo chronické eozinofilní pneumonie, alergické bronchopulmonální aspergilózy a jiné sekundární hypereozinofilie.
V databázi PubMed bylo vyhledáno osm souborů pacientů s HES čítajících 411 případů (tabulka 1). Postižení plic se pohybovalo od 25 do 67 % (37,77 %), výskyt kašle se pohyboval od 10 do 41 % (23,11 %). Ve 2 z 8 studií bylo 69 pacientů, všichni muži, pozitivních na fúzní gen PDGFRA s výskytem kašle 37,68 %. V dalších 2 studiích byla pozitivita fúzního genu PDGFRA nižší (přibližně 10 %) , přičemž poměr mužů a žen byl podobný a výskyt kašle byl 20,67 %. Čtyři studie byly hlášeny v 70. a 80. letech 20. století , v té době nebyla k dispozici žádná metoda pro detekci fúzního genu PDGFRA. Výskyt kašle v těchto 4 studiích byl 29,52 %. Ve výše uvedených souborech nebylo provedeno měření eozinofilie dýchacích cest k posouzení závažnosti eozinofilního zánětu.
Zjistili jsme 16 případů HES s kašlem jako hlavním nebo jediným příznakem (případ 3-18, tabulka 2). Celkové klinické informace jsou shrnuty v tabulce 2. Průměrný věk byl 53,6 let a poměr mezi muži a ženami byl 13:3. Byli zde 2 současní kuřáci, 1 bývalý kuřák, 5 nekuřáků a 6 pacientů s neznámým statusem. Všichni pacienti měli zvýšený počet eozinofilů v krvi, v průměru 7800/uL. Eozinofily v BALFu byly při hodnocení výrazně zvýšené, a to v rozmezí od 20 do 84 %.
U devíti z dvanácti hodnocených případů byl zjištěn fúzní gen PDGFRA (případ 3-11). Mezi našimi případy bylo 10 případů HES s fúzním genem PDGFRA (případ 1, tabulka 2), všechny měly jako hlavní nebo jediný projev chronický kašel. Všichni byli muži s průměrným věkem 47,7 roku. V pěti případech, kde bylo měřeno celkové IgE, nebylo toto množství vysoké. Všichni kromě případu 9 a případu11 měli normální spirometrii. Pouze u dvou případů (případ 4 a 5) byl proveden test reaktivity dýchacích cest, případ 5 měl výraznou bronchiální hyperreaktivitu. U šesti případů byl proveden rentgen hrudníku, 4 případy měly normální rentgen hrudníku. Pouze u případů 1 a 3 byl proveden test indukovaného sputa a ve sputu byly výrazné eozinofily. Další dva případy měly výrazně zvýšené množství eozinofilů v BALF (27 % v případě 1, 20 % v případě 5). Při biopsii sliznice dýchacích cest byla ve 2 případech zjištěna infiltrace sliznice dýchacích cest eozinofily (případ 3 a 4). Všechny případy byly převezeny do několika nemocnic a bylo u nich střídavě diagnostikováno astma, GERD, pneumonie a další onemocnění. Pět z nich dostávalo perorální kortikosteroidy (OCS) (případ 1,3, 4, 6 a 9). Tři dostávali ICS (případy 1,3 a 5). Dva dostávali inhibitory protonové pumpy (případy 4 a 5) a dva případy dostávaly experimentální antiparazitární léčbu (případy 1 a 4). Všechny tyto léčby byly neúčinné. Nakonec byl podán imatinib, který se ukázal jako účinný. Případ 2 v naší studii měl těžký a přetrvávající eozinofilní zánět dýchacích cest, přetrvávající bronchiální hyperreaktivitu, negativní fúzní geny a byl refrakterní na steroidy (OCS a ICS), ale vykazoval znaky svědčící pro myeloproliferativní novotvar (progresivní splenomegalie a přítomnost časných myeloidních prekurzorů v periferním nátěru). Klinický obraz případu 12 jsme přezkoumali v tabulce 2 a shledali jsme jej rovněž odpovídající MHES. Kašel u tohoto pacienta ustoupil během 3 dnů léčby imatinibem a jeho difuzní kapacita, objemy plic a intersticiální infiltráty na CT se normalizovaly po 3 měsících léčby imatinibem.
U dalších šesti pacientů , u tří byl fúzní gen PDGFRA negativní (případy 14 až 16) a u dalších 3 pacientů nebylo vyšetření fúzního genu provedeno. Poměr mužů a žen byl 4:3 a průměrný věk 61,3 roku. Téměř všechny případy měly abnormální rentgenový snímek hrudníku. Pouze ve dvou případech byl proveden BALF a prokázal významně zvýšené množství eozinofilů (73 % v případě 13, 84 % v případě 15). Ve 4 případech byla zjištěna srdeční dysfunkce. Hlavní léčbou byly systémové glukokortikoidy. Po léčbě došlo ke zmírnění kašle a dalších příznaků. Ve 4 případech (případ 13, 15, 17 a 18) však došlo k recidivě po vysazení kortikoidů. V případě 16 přetrvával symptom a eozinofilie i přes postupné zkoušení imatinibu a interferonu-α, ale zkouška mepolizumabu byla účinná.
.