Zvířecí modely
HIV-1 lze přenést na šimpanze590,591 a makaky prasečí (Macaca nemestrina), ale žádný z těchto modelů nedokáže reprodukovat patologii lidského AIDS. HIV-1 se také může replikovat u imunodeficitních transgenních myší transplantovaných lidskou fetální lymfatickou tkání (myši „SCID-hu“) nebo dospělými lidskými leukocyty periferní krve (myši „hu-PBL-SCID“)592 nebo u humanizovaných imunodeficitních myší transplantovaných lidskými kmenovými buňkami krvetvorby z pupečníkové krve593.-595 V nedávné době byly humanizované myši použity ke studiu účinnosti vektorem dodaných bNAb v prevenci infekce HIV.596,597
SIVmak se snadno přenáší a snadno způsobuje AIDS u makaků rhesus, zejména u těch z Indie.598,599 Infekce opic makaků SIVmac totiž rekapituluje patogenní účinky HIV-1 u lidí a poskytuje nejspolehlivější zvířecí model pro testování antivirové terapie a kandidátních vakcín proti HIV-1, který je dnes k dispozici.600-603 Stejně jako u HIV-1 jsou prvním buněčným cílem pro SIV paměťové T-lymfocyty CD4+ CCR-5+ v lymfatické tkáni genitálního traktu a v GALT, která má jedinečné anatomické a funkční vlastnosti, jež z ní činí hlavní rezervoár pro sekvestraci, perzistenci a pokračující replikaci viru.227 Procento CD4+ T buněk v lamina propria střeva makaků infikovaných SIV dramaticky pokleslo z 67 % u neinfikovaných zvířat na 6 % 21 dní po infekci.189,604-609 Slizniční přenos viru HIV lze modelovat také v systému SIV – makak rhesus, včetně buněčného přenosu viru.610-612
Plazmatické virové nálože na vrcholu primární infekce SIV a v bodě set-point během chronické infekce SIV u makaků jsou paralelní s náložemi pozorovanými u lidí infikovaných HIV-1.611 Některá zvířata si udržují vysokou virovou zátěž a rychle progredují do AIDS, jako lidští rychlí progresoři, zatímco jiná zvířata obsahují viremii spontánně a progredují do onemocnění pomalu, jako lidští dlouhodobí neprogresoři infikovaní HIV-1 nebo ti, kteří si udržují sotva detekovatelnou virovou zátěž bez léčby, jako lidští kontroloři.613 Bylo identifikováno několik opičích haplotypů MHC I. třídy, jako jsou Mamu-A*01, Mamu-B*08 a Mamu-B*17, které korelují s elitní kontrolou virové zátěže a relativní odolností zvířat vůči progresi do AIDS vyvolaného SIV,614,615 jak bylo pozorováno u lidí s haplotypy HLA-B*27, HLA-B*57 nebo HLA B*58, u HIV kontrolorů a elitních kontrolorů.452,616-622
Existuje však pouze omezený počet izolátů SIV, které lze použít k testování ochrany napříč geneticky různorodými kmeny viru, což je hlavní překážka pro jakékoli testování vakcíny proti HIV v terénu. Rovněž z důvodu naprosté odlišnosti antigenicity SIV a HIV-1 Env neumožňuje model SIV/makka vyhodnotit roli HIV specifických neutralizačních protilátek v ochraně navozené vakcínou.623 Pro zmírnění této obtíže byly vytvořeny replikačně kompetentní chimérické viry SIV/HIV zvané SHIV, které kombinují geny env-tat a rev z HIV-1 s geny gag-pol-vif a nef ze SIVmac a replikují se ve vysokých titrech u opic rodu cynomolgus a rhesus.624,625 Sériové pasáže těchto hybridních virů u opic mohou vést ke vzniku stabilních patogenních kmenů SHIV schopných vyvolat depleci CD4+ T-buněk a AIDS u zvířat, jako je SHIV89.6P, virus X4,626,627 nebo SHIVSF162P3, virus R5.628 Bylo zjištěno, že relativní přenosnost viru SHIV klanu C R5 (SHIV-1157ipd3N4) různými slizničními cestami je paralelní s relativním rizikem sexuálního přenosu u lidí, přičemž rektální výzva vyžaduje nejméně viru, následuje vaginální a poté orální cesta,629 jak bylo pozorováno u lidí.630-633
Model SHIV/maketa je proto široce používán pro preklinické testování kandidátních vakcín proti HIV. Paradoxně však vysoce virulentní SHIV X4, jako je SHIV89.6P, lze relativně snadno kontrolovat vakcinací, což zpochybňuje jejich platnost jako modelu pro účinnost vakcín proti HIV, zejména pokud je konečným bodem kontrola infekce.226,602,623,634
Model na opicích trpí tím, že při experimentech s ochrannou účinností vakcín se obvykle používá velmi vysoká dávka viru, aby se dosáhlo 100% záchytu viru v placebo skupině po jediné expozici. Tyto dávky jsou vyšší než množství viru při přirozených expozicích u lidí.635,636 Potíže byly odstraněny použitím opakovaných slizničních výzev s nízkou dávkou poté, co se ukázalo, že výzvy s nízkou dávkou SIV (10-50 TCID50 ) vedou ke stejné virové a imunologické kinetice infekce jako výzvy s vysokou dávkou.637 Nedávno se ukázalo, že ochrana u makaků s analogickými kandidáty na vakcínu proti HIV hodnocenou v klinických studiích závisí na dávce SIV při expozici výzvě.638
Jednou z proměnných v oblasti vakcín proti HIV souvisejících s používáním modelů SIV a SHIV, které by prospěla standardizace, je definice „ochrany“ v kontextu studií vakcín a výzev. Ačkoli je jasné, že úplná prevence infekce je synonymem ochrany, méně jasné je, když je měřítkem ochranné účinnosti potlačení virové zátěže nebo snížení rizika získání perexpozice po opakovaných virových výzvách.639 Další omezení opičích modelů vyplývá z obvykle nízkého počtu zvířat, která lze použít v experimentech s vakcínami, jejichž výsledky proto často nemají dostatečnou statistickou významnost.