Navelbine

VAROVÁNÍ

Vloženo jako součást oddílu OPATŘENÍ.

PŘEDPISY

Myelosuprese

Myelosuprese, projevující se neutropenií, anémií a trombocytopenií, se vyskytuje u pacientů, kteří dostávají NAVELBINE jako samostatnou látku a v kombinaci s cisplatinou . Neutropenie je hlavní toxicitou limitující dávku přípravku NAVELBINE. Neutropenie stupně 3-4 se vyskytla u 53 % pacientů léčených přípravkem NAVELBINE v dávce 30 mg/m² týdně. K úpravě dávky z důvodu myelosuprese došlo u 51 % pacientů (studie 2). V klinických studiích s přípravkem NAVELBINE podávaným v dávce 30 mg/m² týdně vedla neutropenie k hospitalizaci pro pyrexii a/nebo sepsi u 8 % pacientů. K úmrtí v důsledku sepse došlo u 1 % pacientů. K nadiru neutropenie dochází mezi 7 a 10 dny po podání dávky, přičemž k obnovení počtu neutropenií obvykle dochází během následujících 7 až 14 dnů.

Před každou dávkou přípravku NAVELBINE sledujte kompletní krevní obraz. Nepodávejte přípravek NAVELBINE pacientům s počtem neutrofilů <1 000 buněk/mm³. Úprava dávkování přípravku NAVELBINE by měla vycházet z počtu neutrofilů zjištěného v den léčby .

Jaterní toxicita

U pacientů, kteří dostávají NAVELBINE jako samostatnou látku a v kombinaci s cytotoxickými látkami, se vyskytuje lékové poškození jater projevující se zvýšením aspartátaminotransferázy (AST) a bilirubinu. Před zahájením léčby přípravkem NAVELBINE a pravidelně během léčby vyhodnocujte jaterní funkce. Snižte dávku přípravku NAVELBINE u pacientů, u kterých se objeví zvýšení celkového bilirubinu > 2násobek horní hranice normy .

Závažná zácpa a střevní obstrukce

U pacientů užívajících přípravek NAVELBINE se vyskytuje závažný a fatální paralytický ileus, zácpa, střevní obstrukce, nekróza a perforace. Zaveďte profylaktický střevní režim ke zmírnění možné zácpy, střevní obstrukce a/nebo paralytického ileu s ohledem na dostatečný příjem vlákniny, hydrataci a běžné používání změkčovadel stolice.

Extravazace a poranění tkání

Extravazace přípravku NAVELBINE může vést k závažnému podráždění, lokální nekróze tkání a/nebo tromboflebitidě. Pokud se objeví známky nebo příznaky extravazace, okamžitě přerušte podávání přípravku NAVELBINE a zaveďte doporučené léčebné postupy .

Neurologická toxicita

U pacientů užívajících přípravek NAVELBINE se vyskytují senzorické a motorické neuropatie, včetně závažných neuropatií. Během podávání přípravku NAVELBINE sledujte pacienty, zda se u nich neobjeví nové nebo zhoršující se známky a příznaky neuropatie, jako je parestézie, hyperestézie, hyporeflexie a svalová slabost. Ukončete podávání přípravku NAVELBINE v případě neuropatie stupně 2 nebo vyššího podle CTCAE .

Plicní toxicita a respirační selhání

U pacientů užívajících přípravek NAVELBINE se vyskytuje plicní toxicita, včetně závažného akutního bronchospasmu, intersticiální pneumonitidy, syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Intersticiální pneumonitida a ARDS zahrnovaly smrtelné případy. Průměrná doba do vzniku intersticiální pneumonitidy a ARDS po podání vinorelbinu byla jeden týden (rozmezí 3 až 8 dní) . Přerušte podávání přípravku NAVELBINE u pacientů, u kterých se objeví nevysvětlitelná dušnost nebo se u nich objeví jakékoli známky plicní toxicity. Při potvrzené intersticiální pneumonitidě nebo ARDS trvale přerušte podávání přípravku NAVELBINE.

Embryofetální toxicita

Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku může přípravek NAVELBINE při podávání těhotné ženě způsobit poškození plodu. V reprodukčních studiích na myších a králících byla pozorována embryo a fetální toxicita při podávání vinorelbinu v dávkách přibližně 0,33 a 0,18násobku terapeutické dávky pro člověka.

Upozorněte těhotné ženy na možné riziko pro plod. Doporučte ženám s reprodukčním potenciálem, aby během léčby přípravkem NAVELBINE a po dobu 6 měsíců po podání poslední dávky používaly účinnou antikoncepci. Doporučte mužům s partnerkami v reprodukčním věku, aby během léčby přípravkem NAVELBINE a po dobu 3 měsíců po poslední dávce používali účinnou antikoncepci .

Neklinická toxikologie

Karcinogeneze, mutageneze, poškození fertility

Karcinogenní potenciál přípravku NAVELBINE nebyl studován. Bylo prokázáno, že vinorelbin ovlivňuje počet a možná i strukturu chromozomů in vivo (polyploidie v buňkách kostní dřeně čínských křečků a pozitivní mikrojádrový test u myší). Nebyl mutagenní v Amesově testu a poskytl neprůkazné výsledky v testu TK Locus myšího lymfomu.

Vinorelbin neovlivnil ve statisticky významném rozsahu fertilitu při podávání potkanům buď jednou týdně (9 mg/m², přibližně třetina lidské dávky), nebo střídavě denně (4,2 mg/m², přibližně 0,14násobek lidské doporučené dávky) před pářením a během něj. U samců potkanů vedlo podávání vinorelbinu dvakrát týdně po dobu 13 nebo 26 týdnů v dávkách 2,1 a 7,2 mg/m² (přibližně 0,07 a 0,24násobek doporučené dávky u člověka) ke snížení spermatogeneze a sekrece prostaty/seminálních váčků.

Použití u specifických populací

Těhotenství

Souhrn rizik

Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku přípravku , může NAVELBINE při podání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Dostupné údaje u lidí nejsou dostatečné k tomu, aby informovaly o riziku závažných vrozených vad, potratů nebo nežádoucích účinků na matku nebo plod v souvislosti s léčbou. V reprodukčních studiích na myších a králících byla pozorována embryonální a fetální toxicita při podávání vinorelbinu v dávkách přibližně 0,33 a 0,18násobku lidské terapeutické dávky (viz údaje). Upozorněte těhotné ženy na možné riziko pro plod.

V obecné populaci USA je odhadované základní riziko závažných vrozených vad a potratu u klinicky rozpoznaných těhotenství 2 až 4 %, resp. 15 až 20 %.

Údaje

Údaje o zvířatech

Ve studii vývoje myšího embrya a plodu bylo podání jednorázové dávky vinorelbinu v dávce 9 mg/m² nebo vyšší (přibližně 0,33násobek doporučené dávky u člověka na základě plochy povrchu těla) embryotoxické a fetotoxické. Vinorelbin byl embryotoxický a fetotoxický pro březí králíky, pokud byl podáván každých 6 dní v období organogeneze v dávkách 5,5 mg/m² (přibližně 0,18násobek doporučené dávky pro člověka na základě plochy povrchu těla) nebo vyšších. Při dávkách, které nezpůsobily toxicitu pro matku u žádného z druhů, mělo podávání vinorelbinu za následek snížení hmotnosti plodu a opožděnou osifikaci.

Kojení

Souhrn rizik

Nejsou k dispozici žádné údaje o přítomnosti vinorelbinu v lidském mléce ani o jeho účincích na kojené dítě nebo na produkci mléka. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků vinorelbinu u kojených dětí doporučujeme ženám, aby během léčby přípravkem NAVELBINE a po dobu 9 dnů po podání poslední dávky nekojily.

Ženy a muži s reprodukčním potenciálem

Těhotenské testy

Před zahájením léčby přípravkem NAVELBINE ověřte stav těhotenství u žen s reprodukčním potenciálem .

Kontracepce

Ženy

Přípravek NAVELBINE může při podávání těhotným ženám způsobit poškození plodu . Doporučte pacientkám s reprodukčním potenciálem, aby během léčby přípravkem NAVELBINE a po dobu 6 měsíců po podání poslední dávky používaly účinnou antikoncepci.

Muži

NAVELBINE může poškodit spermie . Doporučte mužům se sexuálními partnerkami s reprodukčním potenciálem, aby během léčby přípravkem NAVELBINE a po dobu 3 měsíců po poslední dávce používali účinnou antikoncepci.

Neplodnost

Muži

Na základě nálezů na zvířatech může přípravek NAVELBINE poškodit plodnost u mužů .

Pediatrické použití

Bezpečnost a účinnost přípravku NAVELBINE u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Vyhodnoceny byly výsledky jednoramenné studie přípravku NAVELBINE podávaného v dávce 33,75 mg/m² (u 35 pacientů) nebo v dávce 30 mg/m² (u 11 pacientů) každý týden po dobu 6 týdnů s následnými 2 týdny klidu (kurzy trvající 8 týdnů). Do studie bylo zařazeno 46 pacientů ve věku 1 až 25 let (medián 11 let) s recidivujícími solidními maligními nádory, včetně rhabdomyosarkomu nebo nediferencovaného sarkomu (N=21 pacientů), neuroblastomu (N=4 pacienti) a nádorů centrálního nervového systému (N=21 pacientů). Nejvýznamnější hematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 byly neutropenie (70 %) a anémie (33 %). Nejvýznamnější nehematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 byly motorická (15 %) nebo kraniální (13 %) neuropatie, hypoxie (13 %) a dušnost (11 %). Objektivní nádorová odpověď byla pozorována u 2 z 21 pacientů s rabdomyosarkomem nebo nediferencovaným sarkomem. U pacientů s nádory CNS (N=21) nebo neuroblastomem (N=4) nebyla pozorována žádná objektivní nádorová odpověď.

Geriatrické použití

Z počtu 769 pacientů, kteří dostávali přípravek NAVELBINE jako samostatnou látku a v kombinaci s cisplatinou ve studiích 1, 2 a 3, bylo 247 pacientů starších 65 let. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetických parametrech .

Jaterní poškození

Vliv jaterního poškození na farmakokinetiku přípravku NAVELBINE nebyl hodnocen, ale játra hrají důležitou roli v metabolismu přípravku NAVELBINE. Zvýšená hladina AST se vyskytuje u >60 % pacientů, kteří dostávají NAVELBINE jako jedinou látku (6 % stupeň 3-4). Proto buďte opatrní u pacientů s poruchou funkce jater. Snižte dávku přípravku NAVELBINE u pacientů se zvýšenou koncentrací celkového bilirubinu v séru .

.