V roce 1499 ho cech cambio (směnárníků nebo bankéřů) v Perugii požádal, aby vyzdobil jejich audienční síň Sala delle Udienze del Collegio del Cambio. Jeho poradcem byl humanista Francesco Maturanzio. Tento rozsáhlý plán, který mohl být dokončen do roku 1500, zahrnoval malbu klenby se sedmi planetami a znameními zvěrokruhu (Perugino byl zodpovědný za návrhy a jeho žáci pravděpodobně za provedení) a zobrazení dvou posvátných témat na stěnách: Narození Páně a Proměnění Páně; kromě toho v programu figurovaly Věčný Otec, kardinální ctnosti Spravedlnost, Rozvážnost, Mírnost a Statečnost, Kato jako symbol moudrosti a četné postavy klasických hodnostářů, proroků a sibyl v životní velikosti. Na středním pilíři sálu umístil Perugino svůj vlastní portrét v podobě busty. Je pravděpodobné, že se na práci na klenbě podílel i Rafael, kterého v chlapeckých letech, k roku 1496, dali strýcové k Peruginovi do učení.
Perugino byl v roce 1501 jmenován jedním z perugijských převorů. Při jedné příležitosti Michelangelo Peruginovi do očí řekl, že je v umění břídil (goffo nell arte): Vannucci podal neúspěšně žalobu pro urážku na cti. Po této ponižující transakci vytvořil mistrovské dílo Madona se svatými pro Certosu v Pavii, které je nyní rozebráno a rozptýleno po muzeích: jedinou částí v Certose je Bůh Otec s cherubíny. Zvěstování zmizelo; tři panely, Panna adorující malého Krista, svatý Michael a svatý Rafael s Tobiášem, patří k pokladům Národní galerie v Londýně. Po něm následoval v letech 1504-1507 oltářní obraz Annunziata pro hlavní oltář baziliky dell’Annunziata ve Florencii, v němž nahradil Filippina Lippiho. Dílo bylo neúspěšné, byl mu vytýkán nedostatek inovací. Perugino přišel o své žáky a k roku 1506 znovu a definitivně opustil Florencii, odešel do Perugie a odtud za rok či dva do Říma.
Papež Julius II. povolal Perugina, aby namaloval Stanza Incendio del Borgo ve Vatikánu; ale brzy dal přednost mladšímu konkurentovi, Rafaelovi, který byl vyškolen Peruginem; a Vannucci poté, co vymaloval strop s postavami Boha Otce v různé slávě v pěti medailonových námětech, odešel z Říma do Perugie z roku 1512. Mezi jeho posledními díly, z nichž mnohá upadají do opakující se ateliérové rutiny, patří k nejlepším rozsáhlý oltářní obraz (namalovaný v letech 1512-1517) v kostele San Agostino v Perugii, který je dnes rovněž rozptýlen.
Peruginovy poslední fresky byly namalovány v kostele Madonna delle Lacrime v Trevi (1521, signováno a datováno), v klášteře Sant’Agnese v Perugii a v roce 1522 pro kostel Castello di Fortignano. Obě série ze svých míst zmizely, druhá se nyní nachází ve Victoria and Albert Museum. V roce 1523, kdy zemřel na mor, byl ještě ve Fontignanu. Stejně jako ostatní oběti moru byl narychlo pohřben na neposvěceném poli, přesné místo dnes není známo.
Vasari je hlavním zdrojem, který uvádí, že Perugino byl velmi málo věřící a otevřeně pochyboval o nesmrtelnosti duše. Perugino v roce 1494 namaloval svůj vlastní portrét, který je nyní v galerii Uffizi, a do něj vložil svitek s nápisem Timete Deum (Bojte se Boha: Zjevení 14,7). Že by si otevřený nevěřící nechal napsat Timete Deum, se zdá být zvláštní. Dotyčný portrét ukazuje baculatou tvář s malýma tmavýma očima, krátkým, ale dobře střiženým nosem a smyslnými rty; krk je silný, vlasy husté a zacuchané a celkově působí impozantně. Pozdější portrét v perugijském Cambio ukazuje stejnou tvář se stopami přidaných let. Perugino zemřel se značným majetkem a zanechal tři syny.
V roce 1495 podepsal a datoval depozitář pro florentský klášter Santa Chiara (Palazzo Pitti). K roku 1496 vytvořil fresku Ukřižování, objednanou v roce 1493 pro Marii Maddalenu de‘ Pazzi ve Florencii (Pazziho Ukřižování). Připsání obrazu svatby Josefa a Panny Marie (Sposalizio), který se dnes nachází v muzeu v Caen a který nesporně posloužil jako předloha do značné míry ještě slavnějšímu obrazu Sposalizio namalovanému Rafaelem v roce 1504 (Brera, Milán), je nyní zpochybňováno a je připisováno Lo Spagnovi. Mnohem drobnějším Peruginovým dílem byl polyptych Nanebevstoupení Krista namalovaný asi v letech 1496-98 pro kostel S. Pietro v Perugii (Městské muzeum, Lyon); ostatní části téhož oltářního obrazu jsou rozptýleny v jiných galeriích.
V kapli Disciplinati v Città della Pieve se nachází Klanění mudrců, čtverec o rozměrech 6,5 m obsahující asi třicet postav v životní velikosti; tento obraz byl proveden se sotva uvěřitelnou rychlostí od 1. do 25. března (nebo někdy v té době) roku 1505 a nepochybně musí být z velké části dílem Vannucciho žáků. V roce 1507, kdy mistrova tvorba již několik let upadala a jeho výkony byly obecně slabé, vytvořil přesto jeden ze svých nejlepších obrazů, Pannu Marii mezi svatým Jeronýmem a svatým Františkem, který je nyní v Palazzo Penna. V kostele S. Onofrio ve Florencii se nachází tolik vychvalovaná a diskutovaná freska Poslední večeře, pečlivé a nevýrazně korektní, ale neinspirované dílo; někteří znalci ji připisují Peruginovi, jiní Rafaelovi; pravděpodobnější je, že je dílem některého jiného žáka umbrijského mistra.
Mezi jeho žáky patřili Rafael, na jehož rané dílo je Peruginův vliv nejpatrnější, Pompeo Cocchi,:61 Eusebio da San Giorgio,:62 Mariano di Eusterio,:63 a Giovanni di Pietro (lo Spagna).
.