Hormony a pilosebaceózní jednotka | Online Stream

Hormony jsou látky produkované a uvolňované buňkami za účelem ovlivnění jiných buněk. Působení hormonů lze dále rozdělit do pěti kategorií podle umístění cílových buněk: (1) endokrinní: cílové buňky jsou vzdálené od produkujících buněk a dostanou se k nim prostřednictvím cirkulující krve, (2) parakrinní: cílové buňky jsou v sousedství produkujících buněk, (3) juxtakrinní: (4) autokrinní: cílové buňky jsou samy o sobě produkčními buňkami, z nichž se hormony uvolní a vrátí zpět, (5) intrakrinní: cílové buňky jsou rovněž produkčními buňkami, ale syntetizované hormony působí bez uvolnění do mezibuněčného prostoru.2

Hormony lze klasifikovat na základě jejich chemické struktury: (1) deriváty aminokyselin z tyrosinu (např. tyroxin, epinefrin/norepinefrin, dopamin), z tryptofanu (např. serotonin, melatonin) nebo z histidinu (histamin); (2) oligopeptidové hormony (např. oxytocin, vasopresin), polypeptidové nebo proteinové hormony (např, α-melanocyty stimulující hormon, kortikotropin uvolňující hormon, adrenokortikotropní hormon) glykoproteinové hormony (např. luteinizační hormon, lidský choriový gonadotropin); (3) deriváty mastných kyselin, jako jsou steroidní hormony (např. testosteron (T), estradiol) a fosfolipidy (prostaglandin E2 a prostaglandin F2α). Hormony lze označit podle jejich původu; hormony štítné žlázy jsou konvenčně produkovány štítnou žlázou, prostaglandiny jsou poprvé izolovány ze semenné tekutiny a většina neuromediátorů je původně identifikována v nervovém systému. Hormony lze seskupit podle cílových orgánů, na které působí, např. androgeny a estrogeny jsou pohlavní hormony, protože ovlivňují především vývoj a funkci pohlavních orgánů. Je známo, že hormony s identickou molekulární tvorbou odpovídajících receptorů mají ve svých funkcích úzkou interakci, např. superrodina steroidních jaderných receptorů zahrnující receptory steroidních hormonů, receptory hormonů štítné žlázy, retinoidní receptor, receptor vitaminu D a receptory aktivované peroxizomovými proliferátory. Tyto konvenční koncepce klasifikace hormonů však byly zkomplikovány identifikací rozmanitých zdrojů hormonů, mnohočetností hormonálních účinků a rozsáhlým rozšířením hormonálních receptorů. Bylo například prokázáno, že lidská kůže je schopna produkovat mnoho steroidních hormonů a neuromediátorů a mezitím exprimovat odpovídající receptory.3-5 Existují podstatné experimentální důkazy naznačující vliv pohlavních hormonů na imunitu a vývoj alergií6 a vliv neuromediátorů na fyziologii a patologii pilosebaceózních jednotek.4,5 Výzkum hormonů v dermatologii, označovaný jako „dermatoendokrinologie“, se vyznačuje následujícími charakteristickými znaky: (1) kůže je endokrinní orgán jako takový a může syntetizovat různé hormony; (2) kůže je také cílem hormonů a exprimuje mnohem více hormonálních receptorů, než bylo identifikováno; (3) hormony generované v kůži nebo kůží mohou mít systémové účinky; (4) pro účinky hormonů na kůži je velmi důležité „intrakrinní působení“, zejména pokud jde o pohlavní hormony.7

V kůži je pilosebaceózní jednotka hlavní továrnou na produkci hormonů.3 Složitost vlasového cyklu a aktivní lipogeneze mazových žláz navíc podnítily studium exprese různých hormonálních receptorů v pilosebaceózní jednotce. Tabulka 1 shrnuje současné poznatky o expresi různých hormonů a jejich receptorů v pilosebaceózní jednotce na základě chemické struktury hormonů.8-73 Mezi mazovými žlázami a vlasovými folikuly existují překryvy i rozpory. Nejlépe prostudované jsou steroidní hormony, jejich uvolňující hormony a retinoidy. Rychle přibývající poznatky přinesly studie neuromediátorů a fosfolipidů (eikosanoidů). Velký potenciál má výzkum role hormonů tukové tkáně nebo adipokinů v biologii sebocytů.74 O expresi exokrinních hormonů v pilosebaceózní jednotce toho není mnoho známo.

Androgeny patří mezi nejlépe prostudované hormony v biologii kůže. Klasické androgen-dependentní dermatózy, akné, androgenní alopecie (AGA), seborea a hirsutismus patří mezi nejčastější kožní poruchy. Lidské mazové žlázy a vlasové folikuly jsou vybaveny všemi potřebnými enzymy pro biosyntézu a metabolismus androgenů. Androgeny mohou vznikat de novo syntetickou cestou z cholesterolu na T a dihydrotestosteron (DHT) nebo/i zkratkovou cestou z cirkulujícího dehydroepiandrosteron sulfátu (DHEAS).75 Čtyři „upstream“ enzymy včetně steroidogenního akutního regulačního proteinu (StAR), enzymu štěpícího postranní řetězce cholesterolu cytochromu P450 (P450scc) a cytochromu P450 17α-hydroxylázy/17,20-lyázy (P450c17) a steroidní 3β-hydroxysteroid dehydrogenázy (3β-HSD) jsou zodpovědné za počáteční kroky androgeneze z cholesterolu na DHEA, zatímco čtyři další „downstream“ enzymy včetně steroidní sulfatázy a 5α-reduktázy pracují pro tvorbu DHT z DHEAS, aby zesílily androgenní účinky, nebo 3α-HSD a aromatáza fungují pro snížení hladiny androgenů.

DHT se přeměňuje z T působením 5α-reduktázy a oba se vážou na stejný androgenní receptor (AR).76 Kožní exprese AR byla prokázána především v epidermálních keratinocytech, mazových žlázách a buňkách vlasové dermální papily (DPC), s omezenou expresí v dermálních fibroblastech, buňkách potních žláz, endoteliálních buňkách a genitálních melanocytech.49,50 V mazových žlázách byla AR detekována pouze v bazálních, časně diferencovaných sebocytech. Existují rozporuplné údaje o přesném vzorci exprese AR v lidských vlasových folikulech, zejména pokud jde o jejich expresi v týlní části vlasové pokožky.77,78 Exprese AR byla zjištěna především v DPC, ale chyběla v keratinocytech vnějšího kořenového pouzdra (včetně oblastí výrůstků, u nichž se předpokládá, že obsahují kmenové buňky vlasu) a vnitřního kořenového pouzdra.79 Na druhou stranu byly zjištěny vyšší hladiny AR v DPC z plešatícího vlasového folikulu ve srovnání s neplešatící vlasovou pokožkou.80

Studie androgenního účinku na tvorbu akné byly zaměřeny především na produkci kožního mazu, což je proces diferenciace sebocytů a lipogeneze. V primárních kulturách lidských sebocytů vykazovaly T i DHT stimulační účinek na proliferaci sebocytů, ačkoli ve většině studií byl in vitro účinek obvykle pozorován při koncentraci vyšší než fyziologické.81,82 V orgánových kulturách mazových žláz nevykazovaly T a DHT ve fyziologických koncentracích žádný nebo inhibiční účinek na rychlost dělení buněk nebo lipogenezi.83 Kombinace T a kyseliny linolové však vykazovala synergický účinek na syntézu lipidů v sebocytech SZ95.84 Na druhou stranu zbývá určit, zda vyšší aktivita 5α-reduktázy typu I zjištěná ve folikulárním infrainfundibulu souvisí s abnormální hyperproliferací/dyskeratinizací keratinocytů v této oblasti, která vede k tvorbě mikrokomedonů.85 Je vhodné prozkoumat, zda androgeny mohou ovlivňovat také zánět a tvorbu jizev během vývoje akné.

AGA lze definovat jako proces závislý na DHT s kontinuální miniaturizací vlasových folikulů citlivých na androgeny ve frontoparietální části vlasové pokožky. Protože však většina mužů s AGA má podobně jako muži s akné normální cirkulující hladiny androgenů, předpokládá se, že „kožní hyperandrogenismus“ je způsoben (1) nadprodukcí androgenů v pilosebaceózních jednotkách v důsledku zvýšené exprese a aktivity androgenních enzymů nebo/a (2) nadměrnou expresí nebo hyperreaktivitou androgenních receptorů. První možnost byla podpořena zvýšenou expresí a enzymovou aktivitou StAR, 3β-HSD, 17β-HSD a 5β-reduktázy, což vede k vysokým folikulárním hladinám DHT.75,86,87 Studie kožní exprese genů určujících pohlaví v regulaci steroidogeneze navíc ukázaly významně vyšší hladiny proteinů DAX-1, SRY a WT-1 v plešaté fronto-parietální pokožce hlavy ve srovnání s okcipitální pokožkou hlavy, u níž pouze exprese SRY vykazovala pozitivní korelaci se závažností plešatosti v Norwood-Hamiltonově klasifikaci.88 Na druhou stranu byly zjištěny vyšší hladiny AR v DPC z plešatějících vlasových folikulů než v DPC z neplešatějící vlasové pokožky80 a bylo navrženo, že polymorfismus AR propůjčuje náchylnost k AGA.89 Vysoce zajímavé jsou regionální rozdíly v kožním hyperandrogenismu, kdy (1) lidé s akné nemusí mít AGA a naopak; (2) AGA postihuje téměř výhradně frontoparietální skalp, šetřící okcipitální skalp; (3) léze akné mají tendenci se přesouvat z čela/lící u pubertálního akné do dolní části obličeje/submandibulární oblasti u akné tarda. Existuje několik vysvětlení pro protichůdné působení androgenů na vlasové folikuly z různých anatomických míst nebo mezi muži s AGA a bez AGA: (1) nepřítomnost AR v DPC z týlní pokožky hlavy;90 (2) exprese koaktivátoru AR byla vyšší v DPC z vousů a lysé čelní pokožky hlavy, ale nižší v buňkách z týlní pokožky hlavy;91 (3) androgen významně stimuloval proliferaci keratinocytů kokultivovaných s DPC z vousů prostřednictvím inzulinu podobného růstového faktoru-I, zatímco inhibiční účinek androgenu na růst keratinocytů kokultivovaných s DPC z AGA byl zprostředkován TGFβ1 parakrinním způsobem;92 (4) rozdíly v expresi specifických biomarkerů u vousů vs. DPC z vlasové části hlavy;93 (5) vyšší koncentrace DHT a T mohly způsobit apoptózu u lidských DPC z nebalzámové vlasové části hlavy;94 (6) významné potlačení transkripce zprostředkované signálem Wnt v reakci na léčbu DHT bylo pozorováno pouze u DP buněk od pacientů s AGA.95

Situace u žen je mnohem složitější; hyperandrogenemii lze nalézt přibližně u 50 % žen s pouze mírným hirsutismem a u 33 % žen s pouze mírným akné.87 Neexistuje však žádná korelace mezi závažností akné a jakýmikoli jinými klinickými nebo laboratorními markery androgenity u žen, což naznačuje, že ve většině případů jsou pro vznik akné nezbytné jiné faktory než hyperandrogenemie.97-99 Všeobecně se uznává, že ženská AGA představuje ženský protějšek mužské AGA a že mají podobné změny v histologii (miniaturizace vlasových folikulů) a biochemii (zvýšené hladiny DHT v postižené pokožce hlavy). Existují však důkazy, které naznačují, že se jedná o odlišné jednotky, a zpochybňují roli androgenů;100 (1) mladá žena s hypopituitarismem vykazovala typické klinické a histologické rysy ženské AGA při absenci detekovatelných hladin cirkulujících androgenů;101 (2) účinnost antiandrogenní terapie u ženské AGA je ve srovnání s mužským protějškem skromná; (3) AGA se může objevit u dětí před pubertou.102 Nedávná celogenomová studie dokonce zpochybnila všemocnou roli androgenů u mužské AGA.103

Závěrem lze říci, že lidská pilosebaceózní jednotka může syntetizovat různé aminokyselinové, oligopeptidové, polypeptidové/proteinové, glykoproteinové, lipidové/fosfolipidové hormony a retinoidy, které mohou fungovat parakrinní, autokrinní a intrakrinní cestou. V pilosebaceózní jednotce existuje více různých hormonálních receptorů, které přijímají a interagují s cirkulujícími zprávami uvolňovanými z jiných endokrinních orgánů. Proto může lidská pilosebaceózní jednotka fungovat jako ideální model pro dermato-endokrinologické studie. V korelaci s klinickými pozorováními jsou zapotřebí další molekulární studie k pochopení funkce a interakce různých identifikovaných hormonů/hormonálních receptorů v patogenezi kožních onemocnění

.