MIAMI – Ačkoli jsou vzácní, pacienti, u nichž se objeví jeden nebo více kožních nádorů charakteristických pro nádory spojené se ztrátou nádorového supresorového proteinu BAP1, mohou mít zvýšené riziko agresivnějších uveálních melanomů a dalších nádorů, jako je rakovina ledvin a mezoteliom. Z tohoto důvodu mohou dermatologové, kteří rozpoznají léze a výpovědní hodnotu této dědičné mutace v rodinách, prokázat velkou službu a podpořit edukaci, genetické poradenství a odeslání pacientů do blízkého onkologického centra, uvádí Hensin Tsao, MD, PhD.
„BAP1 je syndrom se smíšenými nádory. Tito pacienti onemocní melanomem a mezoteliomem, rakovinou ledvin a melanomem oka,“ uvedl doktor Tsao na dermatologické estetické a klinické konferenci v Orlandu v roce 2018.
S laskavým svolením James Dick
Dr. Hensin Tsao
„A melanom se stává oknem a příležitostí k vyšetření a identifikaci těchto dalších mutací. A stejně jako u všech nádorových syndromů chceme provádět screening dříve.“
Kožní léze spojené s BAP1 se mohou objevit u pacientů v relativně mladém věku, dokonce i u dospívajících. Také melanom a rakovina ledvinových buněk mohou mít časný začátek, uvedl Dr. Tsao, ředitel programu genetiky melanomu v Massachusetts General Hospital v Bostonu. Samotná kožní léze může být vodítkem pro zárodečnou mutaci BAP1. Obecně jsou malé, kopulovité – nikoli ploché jako povrchové bazální buňky -, zřídka pigmentované a vypadají „oranžově průsvitně“. Dr. Tsao dodal: „Když je začnete pozorovat, poznáte je. Abyste si však byli jisti, budete muset provést biopsii, abyste věděli, o co se jedná.“
U jedné pacientky, kterou popsal, napověděl vzorec malignit v rodině pacientky, že má mutaci BAP1, řekl Dr. Tsao. Probandka měla melanom od 31 let, spinocelulární karcinom ve 35 letech a bazocelulární karcinom ve 40 letech. „V průběhu let měla devět ‚nevoidních melanomů‘. Nevoidní melanomy jsou vzácné, a když jich je devět za sebou, je jasné, že se děje něco zvláštního.“ Dr. Tsao a jeho tým provedli sérii biopsií sentinelových lymfatických uzlin, které vyloučily metastázy. „Zajímavé také je, že otec měl oční melanom, což nás přivedlo k úvahám o mutacích BAP1 v této rodině.“ Dalším vodítkem k zárodečné mutaci byla sestra, u níž se vyvinul melanom, a bratr, u něhož byl rovněž diagnostikován melanom plus rakovina ledvin ve věku 45 let.“
Není již „odsouzeným proteinem“
Za normálních okolností je BAP1 nádorový supresorový protein, který se účastní buněčného procesu zvaného „ubikvitinace“. Ubikvitinace často slouží k identifikaci proteinů „odsouzených“ ke zničení systémem proteazomu. Protein BAP1 působí prostřednictvím molekulárního relé a odstraňuje ubikvitinové polypeptidové skupiny na proteinu. „V nepřítomnosti BAP1 proteiny často přetrvávají déle, protože se v nich hromadí ubikvitinové skupiny, případně je funkce proteinu nějak změněna mechanismy, kterým zatím zcela nerozumíme,“ vysvětlil Dr. Tsao.
Dr. Hensin Tsao
Kožní léze související s BAP1
U člověka s příslušnou mutací, která tuto funkci BAP1 ničí, se ubikvitinové sloučeniny nedaří odstranit. „V případě ztráty proteinu BAP1 se může rakovina množit. „Všechny dosud popsané rodiny mají škodlivou mutaci, která tento protein nějakým způsobem ničí,“ řekl doktor Tsao.
Pokud má dermatolog podezření na rakovinu spojenou s mutací BAP1, může k potvrzení diagnózy nařídit barvení jádra BAP1. Formální zdokumentování zárodečné mutace však vyžaduje genetické vyšetření krevní DNA.
Poučení z rodinné anamnézy
Ptejte se pacientů nejen na historii melanomu v jejich rodině, včetně toho, zda byl některému blízkému příbuznému diagnostikován melanom oka, navrhl Dr. Tsao. „Měli jsme možnost podívat se na rodiny s kožním a očním melanomem. Celkově lze říci, že pokud se v rodině vyskytl oční melanom spolu s kožním melanomem, je riziko, že se jedná o rodinu s mutací BAP1, vyšší.“ Kromě toho spolu se svými kolegy provedli kontrolní studii s doktorkou Ivanou K. Kimovou z Massachusettské oční a ušní nemocnice v Bostonu a zjistili, že lidé s metastazujícím očním melanomem mají vyšší pravděpodobnost výskytu mutací BAP1 ve srovnání s lidmi s nemetastazujícím očním melanomem.
„Obáváme se ovšem, že pacient, který je nositelem mutace BAP1, může být náchylný k smrtelnějším variantám uveálního melanomu.“
Ačkoli je odebrání rodinné anamnézy nezbytné, někteří pacienti nemusí být s mezoteliomem obeznámeni. „Ptejte se proto na případné neobvyklé nádory plic nebo očí,“ doporučil Dr. Tsao. „A pokud to vypadá, že jde o shluk vzácných nádorů, dostaňte je do blízkého onkologického centra . Mezoteliom je obtížně léčitelná a strašná nemoc,“ dodal. „Takže pokud existuje nějaká šance, že mezoteliom můžete odhalit včas, je to dobré.“
Varuje také před přílišnou interpretací zpráv pacientů o zhoubných nádorech v rodině, částečně proto, že rakovina plic a prsu jsou relativně časté. „Někdy, když vidíte rodinu s rakovinou plic nebo prsu, může jít jen o náhodnou souvislost, protože tyto nádory jsou v běžné populaci poměrně časté.“ Jinými slovy, určit, zda rakovina plic v rodině s melanomem je souvislost mimo rámec náhody, může vyžadovat „docela velká čísla k prokázání.“
Naproti tomu „počet rakovin ledvin v rodinách s BAP1 se domnívám, že je v nepoměru s očekáváním běžné populace,“ dodal Dr. Tsao.
.