1alpha-hydroxylase og virkningen af D-vitamin

Den aktive form af D-vitamin, 1,25-dihydroxvitamin D(3) (1, 25(OH)(2)D(3)), er et plejotropisk hormon, hvis virkninger omfatter regulering af calciumhomeostase, kontrol af knoglecelledifferentiering og ændring af immunreaktioner. Syntesen af 1, 25(OH)(2)D(3) fra den vigtigste cirkulerende metabolit, 25-hydroxyvitamin D(3) (25(OH)D(3)), katalyseres af et mitokondriecytokrom P450-enzym, 25-hydroxyvitamin D-1alpha-hydroxylase (1alpha-OHase). Selv om 1alpha-OHase overvejende udtrykkes i nyrerne, er der også påvist produktion af 1,25(OH)(2)D(3) uden for nyrerne i væv som f.eks. lymfeknuder og hud. Den stramme regulering af 1alpha-OHase, som finder sted i både nyrevæv og perifert væv, har gjort undersøgelser af ekspression og regulering af dette enzym bemærkelsesværdigt vanskelige. Den nylige kloning af cDNA’er af mus, rotter og mennesker for 1alpha-OHase (CYP1alpha/Cyp1alpha) har imidlertid gjort det muligt at foretage en mere grundig karakterisering af dette enzym. Især har analysen af CYP1alpha-genet identificeret mutationer, der forårsager den arvelige lidelse vitamin D-afhængig rakitis type 1, også kendt som pseudo-vitamin D-mangelrakitis. Undersøgelser fra vores egen gruppe har fokuseret på fordelingen af 1alpha-OHase i både renale og ekstra-renale væv. Data tyder på, at enzymet udtrykkes i hele nefronet, hvilket tyder på, at det har forskellige endokrine og parakrine/autokrine funktioner. Yderligere immunohistokemiske analyser har vist, at enzymet er vidt udbredt i ekstra-renale væv, og at dette synes at skyldes det samme genprodukt som i nyrerne. Samlet set har disse observationer rejst vigtige nye spørgsmål om 1alpha-OHasens rolle i D-vitamin-signalering på lokalt plan. Forholdet mellem ekspression af protein for 1alpha-OHase og enzymaktivitet er endnu ikke fuldt ud karakteriseret og kan være afhængig af membranproteiner som f.eks. megalin. Ligeledes vil det være afgørende for vores forståelse af de vævsspecifikke funktioner af 1alpha-OHase at få klarlagt de mekanismer, der er involveret i den differentielle regulering af renal og ekstra-renal 1,25(OH)(2)D(3)-produktion. Disse og andre spørgsmål diskuteres i den aktuelle gennemgang.