Evnen til at skelne fremmede mikroorganismer fra værtsceller er afgørende for at undgå skadelige lokale skader på sig selv under et inflammatorisk respons. Der findes imidlertid en sjælden række kroniske sygdomme, hvor immunceller begynder at angribe og beskadige værtsceller og -væv. Når adaptive celler bryder selvtolerancen, karakteriseres den resulterende tilstand som autoimmunitet, hvor oprindelige værtsceller genkendes som fremmede, og de adaptive immunceller går efter dem med henblik på destruktion. Når de medfødte immunceller aktiveres på grund af ureguleret sekretion af proinflammatoriske cytokiner og deraf følgende skader på værtsvæv, kaldes det Autoinflammation (figur 1).
Figur 1: Spektret af sygdomme i forbindelse med Autoinflammation/Autoimmunitet og deres immunmekanismer. TRAPS: TNF-receptor-associeret periodisk syndrom, FCAS: Familiært koldt autoinflammatorisk syndrom, HIDS: Hyperimmunoglobulinæmi D-syndrom, IPEX: immunodysreguleringspolyendokrinopati enteropati X-linked syndrom.
Begrebet autoinflammatorisk sygdom blev indført for at skelne en række inflammatoriske autosomal-dominante sygdomme fra selvstyrede autoimmune sygdomme. Disse genetiske tilstande blev tidligere klassificeret som autoimmune, men har ikke adaptiv immuncelleinvolvering, og derfor blev begrebet autoinflammatorisk opfundet. Immunopatogenese af autoinflammatoriske sygdomme indebærer forstyrrelser i afgørende proinflammatoriske cytokinveje, såsom tumornekrosefaktor (TNF) eller interleukin-1β (IL-1β). Den underliggende mutation i TRAPS er placeret i TNF1-receptorgenet, hvilket bevirker, at denne vej bliver konstitutivt aktiv. IL-1β-sekretion er afhængig af NLRP3-inflammasomet, et intracellulært adaptorproteinkompleks, til at spalte pro-IL-1β til dets aktive form. Ved tilstande som FCAS er der en underliggende mutation i NLRP3-genet, hvilket medfører, at høje niveauer af aktiv IL-1β og IL-18 spaltes og udskilles. Disse mutationer i medfødte immunceller, såsom monocytter og neutrofile, fører til systemisk forhøjede niveauer af proinflammatoriske cytokiner og skaber derved et positivt feedbackloop, der forværrer inflammationen.
Takket være opklaringen og klassificeringen af disse tilstande har forskerne udviklet immunterapier til at reducere mængden af cirkulerende TNF og IL-1β. Disse lægemidler, som f.eks. henholdsvis etanercept og anakinra, er i stand til at binde sig til disse cytokiner og sætte dem i sekvens. Blokering af de unormalt udskilt cytokiner lindrer de systemiske inflammatoriske symptomer, som personer med autoinflammatoriske syndromer må udholde, såsom feber, udslæt, mavesmerter, konjunktivitis og følsomhed over for kulde (FCAS)
.