Den 2. juli 1937 meldes Lockheed-flyet med den amerikanske pilot Amelia Earhart og navigatør Frederick Noonan om forsvundet nær Howland Island i Stillehavet. Parret forsøgte at flyve rundt om jorden, da de mistede orienteringen under den mest udfordrende del af den globale rejse: Lae, Ny Guinea, til Howland Island, en lille ø 2.227 sømil væk i midten af Stillehavet. Den amerikanske kystvagts kutter Itasca var i sporadisk radiokontakt med Earhart, da hun nærmede sig Howland Island, og modtog beskeder om, at hun var faret vild og var ved at løbe tør for brændstof. Kort tid efter forsøgte hun sandsynligvis at smide Lockheed-flyet i havet. Ingen spor af Earhart eller Noonan blev nogensinde fundet.
Amelia Earhart blev født i Atchison, Kansas, i 1897. Hun begyndte at flyve i en alder af 24 år og blev senere kendt som en af de tidligste kvindelige flyvere. I 1928 foreslog forlæggeren George P. Putnam, at Earhart skulle blive den første kvinde til at flyve over Atlanterhavet. Året før havde Charles A. Lindbergh fløjet solo nonstop over Atlanterhavet, og Putnam havde tjent en formue på Lindberghs selvbiografiske bog We.
I juni 1928 fløj Earhart og to mænd fra Newfoundland i Canada til Wales i Storbritannien. Selv om Earharts eneste funktion under overfarten var at føre flyets logbog, vandt flyvningen hende stor berømmelse, og amerikanerne blev forelsket i den dristige unge pilot. De tre blev hædret med en ticker-tape-parade i New York, og “Lady Lindy”, som Earhart blev døbt, fik en modtagelse i Det Hvide Hus af præsident Calvin Coolidge.
Earhart skrev en bog om flyveturen til Putnam, som hun giftede sig med i 1931, og hun holdt foredrag og fortsatte sin flyvekarriere under sit pigenavn. Den 20. maj 1932 lettede hun alene fra Newfoundland i en Lockheed Vega på den første nonstop transatlantiske soloflyvning nonstop foretaget af en kvinde. Hun var på vej til Paris, men blev blæst ud af kurs og landede i Irland den 21. maj efter at have fløjet mere end 2.000 miles på lidt under 15 timer. Det var femårsdagen for Lindberghs historiske flyvning, og før Earhart havde ingen forsøgt at gentage hans solotransatlantiske flyvning. For sin præstation blev hun tildelt det udmærkede flyvekors af Kongressen. Tre måneder senere blev Earhart den første kvinde til at flyve solo nonstop tværs over det amerikanske fastland.
I 1935 fløj hun i den første flyvning af sin art solo fra Wheeler Field i Honolulu til Oakland, Californien, og vandt en pris på 10.000 dollars, der blev udlovet af Hawaiianske kommercielle interesser. Senere samme år blev hun udnævnt til konsulent i karrierer for kvinder på Purdue University, og skolen købte et moderne Lockheed Electra-fly til hende, som skulle bruges som “flyvende laboratorium.”
Den 17. marts 1937 lettede hun fra Oakland og fløj vestpå i et forsøg på en jordomrejse. Det skulle ikke blive den første jordomrejse, men det skulle blive den længste – 29.000 miles, efter en ækvatorialrute. Med Earhart i Lockheed-flyet fulgte Frederick Noonan, hendes navigatør og tidligere Pan American-pilot. Efter at have hvilet og tanket op i Honolulu gjorde trioen sig klar til at genoptage flyvningen. Men da Earhart lettede til Howland Island, satte Earhart flyet på jorden på landingsbanen, måske på grund af et sprunget dæk, og Lockheed-flyet blev alvorligt beskadiget. Flyvningen blev afblæst, og flyet blev sendt tilbage til Californien for at blive repareret.
I maj fløj Earhart det nyligt ombyggede fly til Miami, hvorfra Noonan og hun ville foretage et nyt forsøg på en jordomrejse, denne gang fra vest til øst. De forlod Miami den 1. juni, og efter stop i Sydamerika, Afrika, Indien og Sydøstasien ankom de til Lae, Ny Guinea, den 29. juni. Omkring 22.000 miles af rejsen var blevet gennemført, og de sidste 7.000 miles ville alle foregå over Stillehavet. Den næste destination var Howland Island, en lille amerikansk ejet ø, der kun var få kilometer lang. Det amerikanske handelsministerium havde en vejrobservationsstation og en landingsbane på øen, og personalet var klar med brændstof og forsyninger. Flere amerikanske skibe, herunder kystvagtens kutter Itasca, blev indsat for at hjælpe Earhart og Noonan på denne vanskelige del af deres rejse.
Mens Lockheed nærmede sig Howland Island, kontaktede Earhart Itasca over radio og forklarede, at hun var ved at løbe tør for brændstof. Efter flere timers frustrerende forsøg blev der dog kun kortvarigt etableret tovejskommunikation, og Itasca var ikke i stand til at lokalisere Lockheeds position eller give navigationsoplysninger. Earhart cirklede rundt om Itasca’s position, men kunne ikke få øje på skibet, som udsendte milevis af sort røg. Hun meddelte over radioen “en halv times brændstof og ingen landgang” og forsøgte senere at give oplysninger om sin position. Kort efter blev kontakten mistet, og Earhart forsøgte formodentlig at lande Lockheed-flyet på vandet.
Hvis hendes landing på vandet var perfekt, havde Earhart og Noonan måske haft tid til at undslippe flyet med en redningsflåde og overlevelsesudstyr, før det sank. En intensiv eftersøgning af omgivelserne foretaget af kystvagten og den amerikanske flåde fandt ingen fysiske spor af flyverne eller deres fly.