I 1276 blev Tommasa, den eneste datter af Gualtieri, greve af Palearia, Manoppello og andre slotte, gift med Subiaco, greve af Teate. Deres eneste datter, Maria, giftede sig i 1340 med Napoleone Orsini og bragte ham alle sin mors besiddelser og titler. Napoleone Orsini erhvervede på sin måde store territorier i Abruzzo og blev kendt som greve af Manoppello, San Valentino og Palearia. Fra den tid havde Orsini-familien stor betydning i Abruzzernes historie.
I 1405 mistede Orsini’erne Manoppello, Turri, Letto, Casale in Contrada, Roccamorice og Manerio, Disse len blev solgt til Chieti. Det følgende år mistede de også Guardiagrele. Derefter begyndte en periode med kampe, og det lykkedes dem at genetablere deres herredømme på Manoppello. 1438 var Niccolò Orsini (af Pier Giovanni Paolo, søn af Napoleone III Orsini) herre på Manoppello. 1450 var Orso Orsini, den sidste levende bror til Giovan Paolo, herre på Manoppello, og modtog fra kong Alfonso d’Aragona også Valle Siciliana og San Valentino.Det store grevskab Manoppello omfattede på det tidspunkt også Rocca Montepiano, Pretoro, Fara Filiorum Petri, Rapino.
I sidste halvdel af det 15. århundrede blev Orsini’erne betragtet som oprørere og frataget deres len, som officielt blev overdraget til byen Chieti i 1470. Pardo Orsini kunne genvinde besiddelsen af sine len, men de blev endeligt tabt igen, da Karl 8. kom ned til Italien i 1495. Han blev kun efterladt med Valle Siciliana og nogle mindre fæsteboliger.
I 1523 gav han også endeligt afkald på Valle Siciliana og blev tilhænger af Frans I af Frankrig i sidstnævnte konges kamp med kejser Karl V. I 1527 kom Manoppello, der i nogen tid igen var under Orsini, tilbage i hænderne på deres rivaler, Colonnaerne. Orsini’erne blev efterladt med Guardiagrele og et par andre len. Camillo Pardo Orsini trak sig tilbage til privatlivet i Rom, hvor han døde den 27. marts 1553. Orsini-slægten af Manoppello og Valle Siciliana uddøde med hans død.