Fald 1
Patienten var en 41-årig mand med 20 pakke-års rygehistorik, som klagede over en kronisk hoste, der havde varet i mere end 2 år med åndenød, i 6 måneder. Hans hoste var værre om natten og blev forværret i rygliggende stilling. Auskultation af lungerne var normal. Der var en grad 3 systolisk mislyd ved apex og i området omkring trikuspidalklappen, og der blev set et let ødem i begge nedre lemmer. Antallet af eosinofile i blodet var 7510/μL. Hjerteskyggen var forstørret, og der var en lille perikardieudgydelse på computertomografi (CT) af brystet. Forceret ekspiratorisk volumen i det første sekund (FEV1) var 97,63 % af den forudsagte værdi, med FEV1/FVC var 100,97 %. Variabiliteten i det ekspiratoriske spidsflow over 1 uge var 27 %. Bronkoskopi var normal, men bronkoalveolær lavagevæske (BALF) viste 28 % eosinofile. Samlet IgE var 26,1 kU/L. CVA blev oprindeligt mistænkt af en anden respirolog, som udførte indledende diagnostiske undersøgelser, herunder bronkoskopi, i henhold til tilstedeværelsen af luftvejsreversibilitet og eosinofili i luftvejene. Der blev givet methylprednisolon på 80 mg/d IV og bronkodilatatorer. Men symptomerne blev ikke bedre, og eosinofiltallet var fortsat forhøjet til 10 700/μL. Han blev henvist til vores hospital. B-type natriuretisk peptid (BNP) var 4776 pg/mL, og antineutrofilt cytoplasmatisk antistof var negativt. Kardiel magnetisk resonansbilleddannelse viste hypertrofisk kardiomyopati. Koronar angiografi viste ingen signifikant stenose i kranspulsårerne. Abdominal ultralyd viste en abdominal effusion og splenomegali. Patienten blev behandlet med inhalationskortikosteroider (ICS), kardiotoniske lægemidler og diuretika, hvilket førte til en let forbedring af symptomerne. Antistof for både paragonimiasis og leverorm var positivt. Der blev givet praziquantel, uden forbedring. Knoglemarvscytologien viste eosinofili (37,5 %). Testen for PDGFRA-fusionsgenmutation var positiv (fig. 1). Der blev givet Imatinib-tabletter 100 mg dagligt. Da patienten havde kardiel involvering og forhøjet BNP-niveau, blev der samtidig givet dexamethason 10 mg dagligt. Dosis af kortikosteroid blev gradvist nedtrappet. Patientens tør hoste og åndenød blev lettet. De eosinofile blodlegemer faldt til 60/μL. Et ekkokardiogram blev gentaget 4 måneder efter udskrivelsen og viste ingen forbedring. Der blev foretaget angioplastik af mitral- trikuspidalklappen med forbedring af hans hjertefunktion. Den endelige diagnose var myeloid og lymfoid neoplasme associeret med eosinofili og PDGFRA-rearrangement.
Fluorescence in situ hybridisering (FISH)-analyse af tilfælde 1. Fravær af CHIC2-regionen blev observeret som tab af et rødt signal (pil) fra det samlokaliserede grønne/grønne signal, hvilket indikerer tilstedeværelsen af denne specifikke deletion, der fører til FIP1L1-PDGFRA-fusion på et af kromosomerne 4
Fald 2
Patienten var en ikke-ryger 52-årig mand med en kronisk produktiv hoste i 7 år efter at være flyttet ind på et nyt kontor. Hosten var mere udtalt om natten og forværredes ved udsættelse for cigaretrøg. Sputummet var hvidt og klistret og var ikke let at hoste op. På det tidspunkt var antallet af eosinofiler i blodet 2220/uL(36,2 %). FEV1 var 98,3 % af den forudsagte værdi. FEV1/FVC var 70,04 %. Methacholin (MCh)-udfordringstesten var positiv (PD20 = 2,504 mg). Det inducerede eosinofiltal i sputum var 64 %. Patienten blev diagnosticeret som CVA og behandlet med inhaleret budesonid formoterol, men hans symptomer blev ikke bedre. Han fik derefter oral montelukastnatrium og prednison 10 mg dagligt, og hans symptomer forbedredes en smule. Hans eosinofiltal faldt dog ikke. Han blev derefter indlagt på hæmatologisk afdeling. Knoglemarvsbiopsien viste eosinofili. Der blev givet Prednison 40 mg dagligt, og hosten blev lidt bedre. Patienten fortsatte med at tage prednison med mellemrum i 4 år. Hans eosinofiltal var dog stadig op til 4020/μL. Patienten blev indlagt på respiratorisk afdeling på vores hospital på grund af hoste og hyper eosinofili. Der blev hørt tørre rales ved udånding. Eosinofiltallet i blodet var 1550/uL(27,0 %). Der blev ikke fundet nogen abnormiteter på en CT af bihulerne i næseborene. CT af thorax viste flere spredte knuder i begge lunger (fig. 2). T total IgE var 157 kU/L. BNP og troponin var normale. Det inducerede eosinofiltal i sputum var 18,5 %. Fraktioneret udåndingsnitrogenoxid (FeNO) var 96 ppb. FEV1 var 110 % af den forudsagte værdi. FEV1/FVC var 70,84 %. MCh bronchial challenge-testen var positiv (PD20 = 1,877 mg). Biopsi af bronkieslimhinden og maveslimhinden viste eosinofil infiltration. Ultralydsundersøgelsen viste splenomegali (126 mm lang). Parasitantistoffer var negative. Da patienten tidligere havde spist rå flodfisk, fik han albendazol 0,4 dagligt i 1 uge og inhaleret beclomethason/formoterol. Der var ingen signifikant remission af hoste og intet fald i eosinofiltallet. Endelig blev han overført til hæmatologisk afdeling. En ultralydsundersøgelse viste, at milten (142 mm lang) var større end tidligere. Knoglemarvsaspirationen viste eosinofili. Den eosinofile procentdel i det perifere blod var 28 %, og der blev også set forløbere. Undersøgelse for PDGFRa, PDGFRb, FGFR, JAK2- eller FLT3-fusionsgener viste sig at være negativ. Der blev givet imatinib 0,1 g om ugen, og hosten aftog betydeligt 1 måned efter denne behandling. To måneder senere var blodets eosinofiltal 120/uL (2 %). Ved den sidste opfølgning var hosten fuldstændig lettet for første gang i 7 år. Denne patient blev diagnosticeret som PDGFRA-negativ HES-associeret myeloid neoplasma (MHES).
Thorax CT af case 2. Thorax-CT’en viste flere spredte knuder i begge lunger
Litteratursøgningsstrategi og termer
Til litteraturgennemgangen anvendte vi databasen PubMed. Artikler skrevet på engelsk blev udvalgt. De vigtigste søgetermer var hypereosinofilt syndrom og hoste. Yderligere artikler blev inkluderet ved at gennemgå referencerne for de primært udvalgte artikler med de samme kriterier. Tilfælde med anerkendt pædiatrisk HES, specifikke sygdomsentiteter, herunder Churg Strauss-vaskulitis, akut eller kronisk eosinofil lungebetændelse, allergisk bronchopulmonal aspergillose og anden sekundær hypereosinofili blev ekskluderet.
Otte kohorter af HES-patienter bestående af 411 tilfælde blev hentet fra PubMed (tabel 1). Lungeinvolveringen varierede fra 25 til 67 % (37,77 %), med en forekomst af hoste fra 10 til 41 % (23,11 %). I 2 af de 8 undersøgelser var 69 patienter, alle mænd, positive for PDGFRA-fusionsgenet med en forekomst af hoste på 37,68 %. I 2 andre undersøgelser var positiviteten for PDGFRA-fusionsgenet lavere (ca. 10 %), idet forholdet mellem mænd og kvinder var det samme, og forekomsten af hoste var 20,67 %. Fire undersøgelser blev rapporteret i 1970’erne og 1980’erne, og på det tidspunkt var der ingen metode til påvisning af PDGFRA-fusionsgenet til rådighed. Forekomsten af hoste i disse 4 undersøgelser var 29,52 %. I de førnævnte kohorter blev der ikke foretaget nogen måling af eosinofili i luftvejene for at vurdere sværhedsgraden af eosinofil inflammation.
Vi fandt 16 HES-tilfælde med hoste som det vigtigste eller eneste symptom (case 3-18, tabel 2). De overordnede kliniske oplysninger er opsummeret i tabel 2. Gennemsnitsalderen var 53,6 år, og forholdet mand/kvinde var 13:3. Der var 2 nuværende rygere, 1 tidligere ryger, 5 ikke-rygere og 6 med ukendt status. Alle patienterne havde forhøjede eosinofiltal i blodet med et gennemsnit på 7800/uL. Eosinofilerne i BALF var signifikant forhøjet, når de blev evalueret, og varierede fra 20 til 84 %.
Ni ud af tolv evaluerede tilfælde viste sig at have PDGFRA-fusionsgenet (tilfælde 3-11). Der var 10 HES-tilfælde med PDGFRA-fusionsgen, herunder vores tilfælde (tilfælde 1, tabel 2), og alle havde kronisk hoste som den vigtigste eller eneste manifestation. De var alle mænd med en gennemsnitsalder på 47,7 år. I fem tilfælde, hvor den samlede IgE blev målt, var denne ikke høj. Alle undtagen case 9 og case 11 havde normal spirometri. Kun i to tilfælde (case 4 og 5) blev der udført luftvejsreaktivitetstest, og case 5 havde udtalt bronchial hyperreaktivitet. I seks tilfælde blev der foretaget røntgenundersøgelse af brystet, og i fire tilfælde var der normale røntgenbilleder af brystet. Kun tilfælde 1 og 3 havde udført induceret sputumtest og havde betydelige eosinofile sputumer. I to andre tilfælde var der markant flere eosinofile i BALF (27 % i tilfælde 1 og 20 % i tilfælde 5). Ved biopsi af luftvejsslimhinden viste 2 tilfælde eosinofil infiltration i luftvejsslimhinden (tilfælde 3 og 4). Alle tilfælde var blevet overført til en række hospitaler og var blevet diagnosticeret skiftevis med astma, GERD, lungebetændelse og andre sygdomme. Fem af dem fik orale kortikosteroider (OCS) (tilfælde 1, 3, 4, 6 og 9). Tre modtog ICS (tilfælde 1,3 og 5). To fik protonpumpehæmmere (tilfælde 4 og 5), og to tilfælde fik eksperimentel antiparasitær behandling (tilfælde 1 og 4). Alle disse behandlinger var ineffektive. Til sidst blev der givet imatinib, som viste sig at være effektivt. Tilfælde 2 i vores undersøgelse havde alvorlig og vedvarende eosinofil inflammation i luftvejene, vedvarende bronchial hyperreaktivitet, negative fusionsgener og var steroidrefraktær (OCS og ICS), men han viste træk, der tydede på et myeloproliferativt neoplasme (progressiv splenomegali og tilstedeværelse af tidlige myeloide forstadier på det perifere udstrygningsbillede). Vi gennemgik det kliniske træk ved tilfælde 12 i tabel 2 og fandt det også i overensstemmelse med MHES. Hosten i dette tilfælde forsvandt inden for 3 dage efter imatinib, og hans diffusionskapacitet, lungevolumener og interstitielle infiltrater i CT normaliseredes efter 3 måneders imatinibbehandling.
I de andre seks patienter , viste tre negative PDGFRA-fusionsgen (tilfælde 14 til 16), og andre 3 patienter havde ikke fusionsgenundersøgelse. Forholdet mand/kvinde var 4:3, og gennemsnitsalderen var 61,3 år. Næsten alle tilfælde havde unormale røntgenbilleder af brystet. Kun to tilfælde havde fået foretaget BALF og viste signifikant forøgede eosinofiler (73 % i tilfælde 13, 84 % i tilfælde 15). Der var 4 tilfælde med kardiel dysfunktion. Den vigtigste behandling var systemiske glukokortikoider. Efter behandlingen blev hoste og andre symptomer afhjulpet. 4 tilfælde (case 13, 15, 17 og 18) fik dog tilbagefald, efter at kortikosteroidet blev trappet ned. I tilfælde 16 var hendes symptom og eosinofili vedvarende på trods af sekventielle forsøg med imatinib og interferon-α, men et forsøg med mepolizumab var effektivt.