Dyremodeller
HIV-1 kan overføres til chimpanser590,591 og svinehale-makaker (Macaca nemestrina), men ingen af disse modeller kan reproducere patologien ved aids hos mennesker. HIV-1 kan også replikere i immundefekte transgene mus, der er podet med humant føtalt lymfoidt væv (“SCID-hu”-mus) eller med voksne humane perifere blodleukocytter (“hu-PBL-SCID”-mus)592 eller i humaniserede immundefekte mus, der er transplanteret med humane hæmatopoietiske stamceller fra navlestrengeblod593 .-595 For nylig er humaniserede mus blevet anvendt til at undersøge effektiviteten af vektordeliverede bNAbs til forebyggelse af HIV-infektion.596,597
SIVmac overføres let til og forårsager let AIDS hos rhesusmakaker, især hos dem fra Indien.598,599 Infektion af makak aber med SIVmac genskaber faktisk de patogene virkninger af HIV-1 hos mennesker og udgør den mest pålidelige dyremodel til afprøvning af antivirale terapier og kandidatvacciner mod HIV-1, der er til rådighed i dag.600-603 Som med HIV-1 er de første cellulære mål for SIV de CD4+ CCR-5+ hukommelses-T-celler i lymfoidt væv i kønsorganerne og i GALT, som har unikke anatomiske og funktionelle egenskaber, der gør det til et vigtigt reservoir for sekventering, persistens og løbende replikation af virus.227 Procentdelen af CD4+ T-celler i lamina propria i tarmen hos SIV-inficerede makaker faldt dramatisk fra 67 % hos uinficerede dyr til 6 % 21 dage efter infektionen.189,604-609 Mucosal transmission af HIV kan også modelleres i SIV-rhesusmakak-systemet, herunder celle-associeret virustransmission.610-612
Plasmavirusbelastninger på toppen af primær SIV-infektion og på set-point under kronisk SIV-infektion hos makaker er parallelle med dem, der er observeret hos HIV-1-inficerede mennesker.611 Nogle dyr opretholder høje virale belastninger og udvikler sig hurtigt til AIDS, som menneskers hurtige progressorer, mens andre dyr indeholder viræmi spontant og udvikler sig langsomt til sygdom, som HIV-1-inficerede menneskelige langtids-non-progressorer eller dem, der opretholder knap påviselige virale belastninger uden behandling, som f.eks. menneskelige kontrollanter.613 Der er blevet identificeret flere MHC klasse I haplotyper hos aber, såsom Mamu-A*01, Mamu-B*08 og Mamu-B*17, som korrelerer med elitekontrol af virusbelastninger og dyrenes relative modstandsdygtighed over for progression til SIV-induceret AIDS,614,615 som det er blevet observeret hos mennesker med haplotyperne HLA-B*27, HLA-B*57 eller HLA B*58, hos HIV-kontrollanter og elitekontrollanter.452,616-622
Der findes imidlertid kun et begrænset antal SIV-isolater, der kan anvendes til at teste beskyttelse på tværs af genetisk forskellige virusstammer, hvilket er en stor hindring for enhver feltprøvning af en hiv-vaccine. På grund af en fuldstændig forskel mellem SIV- og HIV-1 Env-antigeniciteten giver SIV/makakemodellen heller ikke mulighed for at evaluere den rolle, som HIV-specifikke neutraliserende antistoffer spiller for den vaccineinducerede beskyttelse623 . For at afhjælpe denne vanskelighed blev der fremstillet replikationskompetente chimære SIV/HIV-virus kaldet SHIV’er, som kombinerer env-tat- og rev-generne fra HIV-1 med gag-pol-vif- og nef-generne fra SIVmac og replikerer til høje titre i cynomolgus- og rhesusaber624,625 . Seriel passage af disse hybridvirus i aber kan føre til fremkomsten af stabile patogene SHIV-stammer, der er i stand til at inducere CD4+ T-celle-depletion og AIDS hos dyrene, såsom SHIV89.6P, et X4-virus,626,627 eller SHIVSF162P3, et R5-virus.628 Den relative overførbarhed af et SHIV af R5-klade C (SHIV-1157ipd3N4) via forskellige slimhindeveje viste sig at være parallel med den relative risiko for seksuel overførsel hos mennesker, idet rektal udfordring kræver mindst virus, efterfulgt af vaginale og derefter orale veje629 , som det er observeret hos mennesker.630-633
Som følge heraf anvendes SHIV/makakmodellen i vid udstrækning til præklinisk afprøvning af kandidatvacciner mod HIV. Paradoksalt nok er meget virulente X4 SHIV’er, såsom SHIV89.6P, imidlertid relativt nemme at kontrollere ved vaccination, hvilket rejser tvivl om deres gyldighed som model for hiv-vacciners effektivitet, især når slutpunktet er kontrol af infektion.226,602,623,634
Affemodeller lider under, at der typisk anvendes en meget høj dosis virus til at udfordre dyrene i forsøg med vaccinebeskyttelsesvirkning, således at man opnår 100 % optagelse af virus i placebogruppen efter en enkelt eksponering. Disse doser er højere end mængden af virus i naturlige eksponeringer hos mennesker.635,636 Vanskeligheden blev elimineret ved at anvende gentagne lavdosis mucosale udfordringer, efter at det blev vist, at lavdosis SIV-udfordringer (10-50 TCID50 ) resulterede i den samme virale og immunologiske infektionskinetik som en højdosisudfordring.637 For nylig blev det vist, at beskyttelse hos makaker med analoge kandidater til en hiv-vaccine, der evalueres i kliniske forsøg, var afhængig af dosen af SIV ved eksponering for udfordringen.638
En variabel på hiv-vaccineområdet i forbindelse med brugen af SIV- og SHIV-modeller, som ville have gavn af standardisering, er definitionen af “beskyttelse” i forbindelse med vaccine- og udfordringsundersøgelser. Selv om det er klart, at fuldstændig forebyggelse af infektion er synonymt med beskyttelse, er det mindre klart, når målingen af den beskyttende effekt er undertrykkelse af viral belastning eller reduktion af risikoen for erhvervelse per eksponering efter gentagne virale udfordringer.639 En anden begrænsning af abe-modeller stammer fra det normalt lave antal dyr, der kan anvendes i vaccineforsøg, hvis resultater derfor ofte mangler tilstrækkelig statistisk signifikans.