Navelbine

VARSLER

Inkluderet som en del af afsnittet FORSORGSANVISNINGER.

FORSIGTIGELSER

Myelosuppression

Myelosuppression, manifesteret ved neutropeni, anæmi og trombocytopeni, forekommer hos patienter, der får NAVELBINE som enkeltmiddel og i kombination med cisplatin . Neutropeni er den vigtigste dosisbegrænsende toksicitet med NAVELBINE. Neutropeni af grad 3-4 optrådte hos 53 % af de patienter, der blev behandlet med NAVELBINE ved 30 mg/m² pr. uge. Dosisjustering på grund af myelosuppression forekom hos 51 % af patienterne (studie 2). I kliniske forsøg med NAVELBINE administreret med 30 mg/m² pr. uge resulterede neutropeni i hospitalsindlæggelser på grund af pyrexi og/eller sepsis hos 8 % af patienterne. Død som følge af sepsis opstod hos 1 % af patienterne. Neutropeni nadirs forekommer mellem 7 og 10 dage efter dosering med neutropeni tallet genopretning forekommer normalt inden for de følgende 7 til 14 dage.

Overvåg komplet blodtælling før hver dosis af NAVELBINE. NAVELBINE må ikke administreres til patienter med neutrofiltælling <1.000 celler/mm³. Justeringer i doseringen af NAVELBINE skal baseres på neutrofiltællinger, der er opnået på behandlingsdagen.

Hepatisk toksicitet

Medikamentinduceret leverskade manifesteret ved forhøjet aspartataminotransferase (AST) og bilirubin forekommer hos patienter, der får NAVELBINE som enkeltmiddel og i kombination med cytotoksiske midler. Vurder leverfunktionen før påbegyndelse af NAVELBINE og periodisk under behandlingen. Reducer dosis af NAVELBINE til patienter, der udvikler forhøjelser i total bilirubin > 2 gange øvre grænse for normal .

Svær forstoppelse og tarmobstruktion

Svær og dødelig paralytisk ileus, forstoppelse, tarmobstruktion, nekrose og perforation forekommer hos patienter, der modtager NAVELBINE. Indfør en profylaktisk tarmregime for at afbøde potentiel forstoppelse, tarmobstruktion og/eller paralytisk ileus, idet der tages hensyn til tilstrækkelig indtagelse af kostfibre, hydrering og rutinemæssig brug af afføringsopblødningsmidler.

Extravasation og vævsskader

Extravasation af NAVELBINE kan resultere i alvorlig irritation, lokal vævsnekrose og/eller tromboflebitis. Hvis der opstår tegn eller symptomer på ekstravasation, skal man straks stoppe administrationen af NAVELBINE og iværksætte de anbefalede behandlingsprocedurer .

Neurologisk toksicitet

Sensoriske og motoriske neuropatier, herunder alvorlige neuropatier, forekommer hos patienter, der får NAVELBINE. Overvåg patienterne for nye eller forværring af tegn og symptomer på neuropati, såsom paræstesi, hyperæstesi, hyporefleksi og muskelsvaghed, mens de modtager NAVELBINE. Afbryd NAVELBINE for CTCAE grad 2 eller højere neuropati .

Pulmonal toksicitet og respirationssvigt

Pulmonal toksicitet, herunder alvorlig akut bronkospasme, interstitiel pneumonitis, akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) forekommer hos patienter, der modtager NAVELBINE. Interstitiel pneumonitis og ARDS omfattede dødsfald. Den gennemsnitlige tid til udbrud af interstitiel pneumonitis og ARDS efter vinorelbin-administration var en uge (interval 3 til 8 dage) . Afbryd NAVELBINE hos patienter, der udvikler uforklarlig dyspnø eller har tegn på lungetoksicitet. Afbryd NAVELBINE permanent ved bekræftet interstitiel pneumonitis eller ARDS.

Embryo-føtal toksicitet

Baseret på resultater fra dyreforsøg og dets virkningsmekanisme kan NAVELBINE forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde. I dyreforsøg med reproduktion hos mus og kaniner blev der observeret embryo- og fostertoksicitet ved administration af vinorelbin i doser på henholdsvis ca. 0,33 og 0,18 gange den humane terapeutiske dosis.

Rådgiv gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster. Rådgive kvinder med reproduktionspotentiale om at anvende effektiv prævention under behandlingen med NAVELBINE og i 6 måneder efter den sidste dosis. Advisér mænd med kvindelige partnere med reproduktivt potentiale om at anvende effektiv prævention under behandlingen med NAVELBINE og i 3 måneder efter den sidste dosis.

Nonklinisk toksikologi

Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertiliteten

Det carcinogene potentiale af NAVELBINE er ikke blevet undersøgt. Vinorelbin har vist sig at påvirke kromosomantallet og muligvis strukturen in vivo (polyploiditet i knoglemarvsceller fra kinesiske hamstere og en positiv mikronukleustest hos mus). Det var ikke mutagent i Ames-testen og gav ikke entydige resultater i muselymfom TK Locus-assayet.

Vinorelbin påvirkede ikke fertiliteten i statistisk signifikant omfang, når det blev givet til rotter på enten en gang om ugen (9 mg/m², ca. en tredjedel af den humane dosis) eller skiftevis hver dag (4,2 mg/m², ca. 0,14 gange den humane anbefalede dosis) før og under parring. Hos hanrotter resulterede indgift af vinorelbin to gange ugentligt i 13 eller 26 uger i doser på henholdsvis 2,1 og 7,2 mg/m² (ca. 0,07 og 0,24 gange den anbefalede humane dosis) i nedsat spermatogenese og nedsat sekretion af prostata/seminalblærer.

Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper

Graviditet

Risikoresumé

Baseret på resultater fra dyreforsøg og dets virkningsmekanisme kan NAVELBINE forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde. Tilgængelige humane data er utilstrækkelige til at informere om den lægemiddelrelaterede risiko for større fødselsdefekter, abort eller negative maternelle eller føtale resultater. I dyreforsøg med reproduktion i mus og kaniner blev der observeret embryo- og fostertoksicitet ved indgift af vinorelbin i doser på henholdsvis ca. 0,33 og 0,18 gange den humanterapeutiske dosis (se Data). Informer gravide kvinder om den potentielle risiko for et foster.

I den almindelige befolkning i USA er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 til 4 % og 15 til 20 %.

Data

Data for dyr

I en undersøgelse af embryo-fosterudvikling hos mus var administration af en enkelt dosis vinorelbin ved et dosisniveau på 9 mg/m² eller derover (ca. 0,33 gange den anbefalede humane dosis baseret på kropsoverfladeareal) embryotoksisk og føtaltoksisk. Vinorelbin var embryotoksisk og føtaltoksisk for drægtige kaniner ved indgift hver 6. dag i organogeneseperioden i doser på 5,5 mg/m² (ca. 0,18 gange den anbefalede humane dosis baseret på kropsoverfladeareal) eller derover. Ved doser, der ikke forårsagede maternel toksicitet hos nogen af arterne, resulterede vinorelbinadministration i reduceret fostervægt og forsinket ossifikation.

Atmning

Risikoresumé

Der er ingen data om tilstedeværelsen af vinorelbin i humanmælk eller dets virkninger på det ammede spædbarn eller på mælkeproduktionen. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammede spædbørn ved vinorelbin skal kvinder rådes til ikke at amme under behandling med NAVELBINE og i 9 dage efter den sidste dosis.

Hunner og mænd med reproduktivt potentiale

Graviditetstest

Vurder graviditetsstatus hos kvinder med reproduktivt potentiale før indledning af NAVELBINE .

Kontraception

Kvinder

NAVELBINE kan forårsage fosterskader, når det administreres til gravide kvinder . Anbefal kvindelige patienter med reproduktionspotentiale at anvende effektiv prævention under behandlingen med NAVELBINE og i 6 måneder efter den sidste dosis.

Mænd

NAVELBINE kan skade sædcellerne . Rådgiv mænd med kvindelige seksualpartnere med reproduktionspotentiale at anvende effektiv prævention under behandling med NAVELBINE og i 3 måneder efter den sidste dosis.

Infertilitet

Mænd

Baseret på dyreforsøg kan NAVELBINE forringe fertiliteten hos mænd .

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af NAVELBINE hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.

Resultaterne fra et enarmet studie af NAVELBINE, der blev administreret i en dosis på 33,75 mg/m² (til 35 patienter) eller i en dosis på 30 mg/m² (til 11 patienter) hver uge i 6 uger efterfulgt af 2 ugers hvile, blev evalueret (forløb på 8 uger). 46 patienter i alderen 1 til 25 år (median 11 år) med tilbagevendende solide maligne tumorer, herunder rhabdomyosarkom eller udifferentieret sarkom (N=21 patienter), neuroblastom (N=4 patienter) og tumorer i centralnervesystemet (CNS) (N=21 patienter), blev indskrevet. De mest signifikante hæmatologiske bivirkninger af grad 3 eller 4 var neutropeni (70 %) og anæmi (33 %). De mest signifikante ikke-hæmatologiske bivirkninger af grad 3 eller 4 var motorisk (15 %) eller kraniel (13 %) neuropati, hypoxi (13 %) og dyspnø (11 %). Der blev observeret objektivt tumorrespons hos 2 ud af 21 patienter med rhabdomyosarkom eller udifferentieret sarkom. Der blev ikke observeret objektivt tumorrespons hos patienter med CNS-tumorer (N=21) eller neuroblastom (N=4).

Geriatrisk brug

Af de 769 antal patienter, der fik NAVELBINE som enkeltstof og i kombination med cisplatin i studierne 1, 2 og 3, var 247 patienter 65 år eller ældre. Der blev ikke observeret nogen overordnede forskelle i sikkerhed, effekt og farmakokinetiske parametre mellem disse patienter og yngre patienter.

Hepatisk svækkelse

Indflydelsen af leversvækkelse på farmakokinetikken af NAVELBINE er ikke blevet evalueret, men leveren spiller en vigtig rolle i metabolismen af NAVELBINE. Forhøjet AST forekommer hos >60% af de patienter, der får NAVELBINE som enkeltmiddel (6% grad 3-4). Der skal derfor udvises forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion. Reducer dosis af NAVELBINE til patienter med forhøjede serum total bilirubinkoncentrationer .