OMIM Entry – # 122000 – CORNEAL DYSTROPHY, POSTERIOR POLYMORPHous, 1; PPCD1

TEKST

Et taltegn (#) anvendes sammen med denne post på grund af beviser for, at posterior polymorf hornhindedystrofi-1 (PPCD1) skyldes en heterozygot mutation i promotoren af OVOL2-genet (616441) på kromosom 20p11.

Posterior polymorphous corneal dystrophy (PPCD) er en sjælden lidelse, der involverer metaplasi og overvækst af corneale endothelceller (Krafchak et al., 2005). Hos patienter med PPCD manifesterer disse celler sig i en epithelmorfologi og et genekspressionsmønster, producerer en afvigende basalmembran og spredes undertiden over iris og nærliggende strukturer på en måde, der øger risikoen for glaukom. Symptomerne kan variere fra meget aggressive til asymptomatiske og ikke-progressive, selv inden for den samme familie. Diagnosen stilles oftest i det andet eller tredje årti af livet.

Klinisk er PPCD karakteriseret ved vesikler, bånd og polymorfe opaciteter i niveauet af Descemet-membranen og hornhinde-endothelet. Der kan også udvikles perifere anteriore irisadhæsioner, irisatrofi, pupillær ektropion og corectopia. Lejlighedsvis kan der opstå alvorlige synshandicaps som følge af sekundært glaukom eller hornhindeødem. Ved ultrastrukturel undersøgelse viser corneale endothelceller fibroblastisk og epitelagtig transformation (sammenfatning af Liskova et al., 2012).

Genetisk heterogenitet af Posterior Polymorphous Corneal Dystrophy

Andre former af PPCD omfatter PPCD2 (609140), forårsaget af mutation i COL8A2-genet (120252) på kromosom 1p34.3; PPCD3 (609141), forårsaget af en mutation i ZEB1-genet (189909) på kromosom 10p; og PPCD4 (618031), forårsaget af en mutation i GRHL2-genet (608576) på kromosom 8q22.

Denne tilstand blev første gang beskrevet af Koeppe (1916) under navnet keratitis bullosa interna, en passende beskrivende betegnelse. Schlichting (1941) bemærkede fordybninger, vesikler og polymorfe opaciteter i Descemet-membranen med opaciteter i de dybeste lag af stromaet hos far og 4-årig datter. Theodore (1939) rapporterede om berørte medlemmer i 3 generationer. McGee og Falls (1953) rapporterede en familie.

Maumenee (1960) undersøgte 6 berørte medlemmer over 3 generationer i en familie med corneal endotheldystrofi, som tidligere var blevet rapporteret af Walsh (1957).

Rubenstein og Silverman (1968) observerede en mor og 2 ramte børn. Moderen og 1 barn havde brud på Descemet-membranen, og moderen havde glaukom.

Pearce et al. (1969) rapporterede om en britisk familie i 5 generationer, hvor 39 personer havde medfødt endothelial hornhindedystrofi. Der blev konstateret en forvrængning af segregationsforholdet hos afkommet af ramte hunner med et overskud af ramte hunner og en mangel på ramte hanner. Der kunne ikke findes nogen biologisk forklaring, og det blev konkluderet, at det forvrængede kønsforhold var en tilfældig hændelse. Hornhindeforstørrelsen udviklede sig i den postnatale periode og var normalt veletableret i den tidlige barndom. Ændringer i den bageste cornea, nemlig markant reduceret antal endothelceller og fortykkelse af Descemet-membranen, blev anset for at være primære.

Kirkness et al. (1987) gennemgik 23 patienter med hvad de kaldte congenital hereditary corneal edema of Maumenee, herunder 6 fra den familie rapporteret af Pearce et al. (1969) med autosomal dominant arv, og 17 fra andre familier med enten sikker (8) eller sandsynlig (9) autosomal recessiv arv (se CHED; 217700). De kommenterede, at på trods af en betydelig hornhindeforskyning fra fødslen eller den tidlige barndom, er den visuelle udvikling ofte kun lidt forringet. Penetrerende keratoplastik har en relativt god kirurgisk prognose og kan give en betydelig synsforbedring, selv når den udføres sent i livet. Deres erfaringer tyder på, at den recessive form har en tidligere debutalder og en tidligere alder, hvor man bliver præsenteret for lægehjælp. Kirkness et al. (1987) bemærkede, at avanceret posteriore polymorfe dystrofi kan ligne CHED både klinisk og histologisk, og at nogle autoriteter har anset PPCD og CHED for at repræsentere dele af spektret af den samme udviklingsanomali.

Heon et al. (1995) undersøgte en familie i 5 generationer med posterior polymorf dystrofi, der tidligere var beskrevet af Cibis et al. (1977) og Krachmer (1985), og identificerede 21 individer med de karakteristiske endothelafvigelser, der er forbundet med lidelsen. Syv af de berørte patienter fik diagnosen bekræftet histopatologisk efter hornhindetransplantation. Diagnosen blev stillet i alderen 4 år til 40 år (gennemsnit 25 år). Synsstyrken varierede fra 20/20 til ingen lysopfattelse, med 26 øjne (61 %) med en synsstyrke på mindre end 20/40. Bilaterale hornhindetransplantationer var nødvendige hos 7 patienter (33 %). Det 1 helt blinde øje var blevet fthisk efter 2 mislykkede hornhindetransplantationer. Tilsvarende havde 1 af 2 øjne med lysopfattelse syn haft et mislykket transplantat, mens det andet aldrig var blevet opereret, men havde alvorlig stromal vaskularisering i forbindelse med dårligt kontrolleret glaukom. Glaukom blev dokumenteret hos 9 patienter (42 %), hvoraf 4 krævede operation for at kontrollere deres intraokulære tryk. Ingen af de klinisk upåvirkede familiemedlemmer blev fundet at have glaukom. Otte patienter (38 %) havde irisafvigelser, og 1 af dem havde en fremtrædende Schwalbe-linje med iridocorneale adhæsioner.

I et fotoessay gennemgik Anderson et al. (2001) de kliniske og histopatologiske overlapninger mellem posterior polymorphous membranous dystrophy og iridocorneal endothelial syndrom. PPCD er bilateral, normalt asymptomatisk og normalt ikke-progressiv; den forekommer i alle aldre og viser ingen kønsprædilektion. Sporadisk iridocornealt endothelial syndrom er normalt unilateral, symptomatisk og progressivt; det viser sig i middelalderen og er mere almindeligt hos kvinder. Cornea-ødem, glaukom og irisforandringer er mere almindelige ved det iridocorneale endotheliale syndrom. Ved PPCD er det mere sandsynligt, at endothelcellerne har epitelagtige karakteristika. Forfatterne konkluderede, at det er vanskeligt at skelne mellem disse 2 endotheliopatier. De mente, at en krænkelse under embryogenesen kan resultere i PPCD, mens en krænkelse senere i hornhindeudviklingen kan resultere i det iridocorneale endothelsyndrom. De bemærkede også, at herpes simplex-virus var blevet impliceret som årsag til det iridocorneale endothelsyndrom.

Gwilliam et al. (2005) undersøgte 2 store tjekkiske familier med PPCD, med henholdsvis 15 og 16 berørte medlemmer. I den første familie viste 4 patienter tegn på sekundært glaukom, og 5 havde gennemgået hornhindetransplantation; i den anden familie havde 7 patienter sekundært glaukom, og 4 havde gennemgået transplantation. De ændringer, der blev observeret ved spaltlampeundersøgelse hos de berørte medlemmer af begge familier, omfattede patologisk endothelium, geografiske læsioner, vesikler og polymorfe opaciteter i niveauet af Descemet-membranen og endotheliumet. Nogle familiemedlemmer udviste hornhindeødem, båndkeratopati, iridocorneale perifere adhæsioner, irisatrofi, pupillær ektropion og corectopia. Synsstyrken hos de berørte medlemmer af begge familier varierede fra 20/20 til ingen lysopfattelse. Gwilliam et al. (2005) erklærede, at PPCD hos tjekkiske patienter er karakteriseret ved en høj procentdel sekundært glaukom, der er til stede hos 35 % af patienterne, samt ved corneatransplantation (29 %), og bemærkede, at den fransk-kanadiske familie, der blev undersøgt af Heon et al. (1995), også viste en høj procentdel sekundært glaukom og corneatransplantationer.

Yellore et al. (2007) undersøgte 29 medlemmer af en stor amerikansk familie i 5 generationer med PPCD og klassificerede 10 personer som ramte. Diagnosen var baseret på tilstedeværelsen af 1 eller flere karakteristiske corneale endothelforandringer: skælformede bånd, klyngeformede vesikler med en omgivende grå halo og/eller geografiske grå opaciteter. Fire af de berørte personer havde gennemgået hornhindetransplantation for visuelt signifikant hornhindeødem, hvoraf en af dem også udviste PPCD-associeret corectopia og iridocorneale adhæsioner, med sekundært vinkellukkende glaukom i et øje og absolut glaukom i det andet. Histopatologisk undersøgelse af den udskårne hornhindeknop, når den forelå, bekræftede diagnosen. De øvrige 6 berørte personer var asymptomatiske, med kliniske træk, der varierede fra nogle få isolerede endothelblærer til tæt distribuerede endothelblærer og bånd i forbindelse med let hornhindestrømsødem. Et familiemedlem, som havde en isoleret corneal endothelopacitet, der ikke var typisk for PPCD, blev betegnet som havende en ubestemt fænotype. Ingen af familiemedlemmerne udviste nogen af de karakteristiske kliniske træk ved keratoconus (se 148300).

Davidson et al. (2016) genundersøgte den britiske slægt, der oprindeligt blev rapporteret af Pearce et al. (1969), og som nu omfatter 36 berørte individer over 7 generationer. Patienterne viste typisk symptomer på epiphora og fotofobi fra fødslen, og corneal tåge blev bemærket ved 1 års alderen. Forhøjet intraokulært tryk eller iris abnormitet var ikke til stede før hornhindetransplantationen. Aktuelle data om 16 patienter viste, at alle havde modtaget mindst 1 hornhindetransplantation eller keratoplastik samt operationer for sekundært glaukom. Desuden havde 3 haft en keratoprosthesis, og 3 havde gennemgået enukleation af et øje. Histologisk undersøgelse af corneaer i fuld tykkelse fra 2 patienter på henholdsvis 6 og 11 år afslørede en tynd og uregelmæssig Descemet-membran, et reduceret antal endotelceller og ophobning af materiale bag Descemet-membranen, hvilket stemmer overens med en mild retrokorneal fibrose. Davidson et al. (2016) undersøgte også mere end 100 berørte individer fra 16 tjekkiske PPCD-stamtavler fra den sydvestlige del af Tjekkiet, herunder 2 familier, der oprindeligt blev beskrevet af Gwilliam et al. (2005) og 12 familier rapporteret af Liskova et al. (2012). De ramte medlemmer af disse familier præsenterede uregelmæssigheder i den ellers glatte bageste hornhindeoverflade og havde ofte fokale opaciteter og geografiske læsioner af unormalt udseende celler. Det corneale endothelium viste lejlighedsvis multilayering. Mikroskopisk visualisering af den spejlreflektion fra den bageste corneaoverflade dokumenterede yderligere unormal endotelcellemorfologi og uregelmæssigheder i den bageste corneaoverflade. En tredjedel af patienterne havde gennemgået keratoplastik i mindst ét øje, og ca. 30 %, herunder nogle, der ikke havde gennemgået hornhindetransplantation, havde sekundært glaukom. I modsætning til den britiske slægt havde ingen af de tjekkiske patienter hornhindeødem ved fødslen; den tidligste manifestation var hos to 5-årige børn, hvilket var usædvanligt tidligt for kohorten. Af 75 genotypede tjekkiske patienter havde kun 6 keratoplastik før det fyldte 18. år. Sygdommen var fuldt penetrant uden systemiske associationer i den britiske slægt eller i de tjekkiske familier.

Heon et al. (1995) erklærede, at hornhindeendothelet normalt er et enkelt lag af celler, der mister deres mitotiske potentiale, når udviklingen er afsluttet. Ved posteriort polymorfe hornhindedystrofi er endothelet imidlertid ofte flerlaget og har flere andre karakteristika for et epitel, herunder tilstedeværelsen af desmosomer, tonofilamenter og mikrovilli. Disse unormale celler bevarer deres evne til at dele sig og strækker sig ud på det trabekulære netværk og forårsager glaukom i op til 40 % af tilfældene.

Jirsova et al. (2007) påviste, at det unormale endothel hos PPCD-patienter udtrykte en blanding af cytokeratiner, hvor KRT7 (148059) og KRT19 (148020) dominerede. Med hensyn til KRT-sammensætningen delte det abnorme PPCD-endothelium træk af både simpelt og pladeagtigt stratificeret epithel med proliferativ kapacitet. Jirsova et al. (2007) foreslog, at det brede spektrum af KRT-ekspression højst sandsynligt ikke var tegn på transformation af endothelceller til en særskilt epitelfænotype, men mere sandsynligt afspejlede en modificeret differentiering af metaplastisk epithel.

Liskova et al. (2012) identificerede 113 berørte individer fra 19 tjekkiske familier med PPCD, hvilket de oplyste var den højeste rapporterede prævalens af PPCD på verdensplan. I forhold til befolkningen har mindst 1 ud af 100.000 indbyggere i Tjekkiet PPCD. På grund af lidelsens relative sjældenhed blev der mistanke om en grundlæggereffekt (se MAPPING).

I en stor familie med 21 medlemmer ramt af posterior polymorf dystrofi, tidligere beskrevet af Cibis et al. (1977) og Krachmer (1985), påviste Heon et al. (1995) linkage med short tandem repeat polymorphism (STRP)-markører på 20q. Den højeste observerede lod-score var 5,54 ved theta = 0,0 med markør D20S45. Analyse af rekombinationshændelser hos 4 ramte individer viste, at sygdomsgenet ligger inden for et 30-cM-interval mellem markørerne D20S98 og D20S108.

I en stor familie med autosomal dominant medfødt endothelial hornhindedystrofi, der tidligere er rapporteret af Pearce et al. (1969) og Kirkness et al. (1987), og som menes at repræsentere en autosomal dominant form af CHED (se 217700), fandt Toma et al. (1995) linkage med markører på kromosom 20. Den højeste observerede lod-score var 7,20 ved theta = 0,026 med markør D20S114. En multipoint-analyse gav en maksimal lod-score på 9,34 mellem D20S48 og D20S471. Toma et al. (1995) bemærkede, at denne 2,7-cM-region ligger inden for den 30-cM-region, hvor genet for PPCD er placeret. En analyse af beviserne for den cytogenetiske placering af de markører, der er anvendt ved kortlægningen af autosomalt dominerende CHED og PPCD, viste, at begge loci ligger i den pericentriske region af kromosom 20, dvs. 20p11.2-q11.2. Forfatterne foreslog, at PPCD og den autosomalt dominerende form af CHED (den såkaldte “CHED1”) kan være alleliske; se NOMENKLATUR.

Aldave et al. (2013) gennemgik genetikken af de corneale endotheldystrophier. Idet de bemærkede de kliniske, histopatologiske og ultrastrukturelle ligheder mellem de berørte individer fra ‘CHED1’-familien (Pearce et al., 1969), der blev kortlagt på kromosom 20 af Toma et al. (1995), og resultaterne hos PPCD1-patienter, der kortlægges på et overlappende område af kromosom 20, erklærede Aldave et al. (2013), at det er mest plausibelt, at ‘CHED1’-familien faktisk har PPCD1.

I en stor britisk slægt med PPCD, der kortlægger til kromosom 20p, som oprindeligt blev rapporteret af Pearce et al. (1969), har Davidson et al. (2016) foretog sekventering af hele genomet og identificerede en heterozygot duplikation inden for promoteren af OVOL2-genet (616441.0001), som segregerede fuldt ud med sygdommen i familien og ikke blev fundet i 209 etnisk matchede britiske kontrolprøver. I 16 tjekkiske PPCD1 stamtavler, herunder 2 familier oprindeligt beskrevet af Gwilliam et al. (2005) og 12 familier tidligere undersøgt af Liskova et al. (2012), identificerede Davidson et al. (2016) heterozygotitet for en c.-370T-C mutation inden for OVOL2-promotoren (616441.0002), som også segregerede fuldt ud med sygdom og ikke blev fundet i kontrolpersoner. Screening af yderligere 8 britiske og tjekkiske probander med genetisk uopklaret PPCD afslørede yderligere 2 mutationer i OVOL2-promotoren hos 2 britiske probander (616441.0003 og 616441.0004). Selv om ekspression af OVOL2 ikke blev observeret i humant føtalt eller voksent hornhindeendothel, bemærkede Davidson et al. (2016), at OVOL2-promotorregionen har bindingssteder for flere transkriptionsfaktorer, og at størstedelen af disse transkriptionsfaktorer udtrykkes i humane hornhindeendothelceller. Funktionel analyse i transficerede HEK293-celler viste, at hver af de 4 mutanter signifikant øgede promotoraktiviteten in vitro. Derudover angav Davidson et al. (2016), at OVOL2 er en kendt direkte repressor af det PPCD3-associerede ZEB1-gen, og foreslog, at dysregulering af OVOL2-ZEB1-feedbackloopet sandsynligvis var relevant for den patogenetiske mekanisme i PPCD1.

Associationer, der afventer bekræftelse

Se 605020.0002 for en diskussion af en mulig association mellem variation i VSX1 homeobox-genet og PPCD.

Udelukkelsesundersøgelser

Gennem SSCP-analyse og direkte sekventering i den store familie med PPCD, der blev kortlagt på kromosom 20 af Heon et al. (1995), udelukkede Heon et al. (2002) mutation i VSX1-genet.

I 2 tjekkiske familier med PPCD, der er kortlagt til kromosom 20, udelukkede Gwilliam et al. (2005) kandidatgenet VSX1 og foreslog, at VSX1 måske ikke er en almindelig årsag til corneale endotheldystrophier.

I 2 familier med PPCD med kortlægning til kromosom 20, hvor mutation i VSX1-genet var blevet udelukket, hvoraf 1 var den familie, der oprindeligt blev undersøgt af Heon et al. (1995), analyserede Hosseini et al. (2008) 3 kandidatgener, RBBP9 (602908), ZNF133 (604075) og SLC24A3 (609839), men fandt ikke nogen mutationer.

I probanderne fra 2 tjekkiske familier med PPCD, der blev kortlagt til kromosom 20p11.2 af Gwilliam et al. (2005), sekventerede Liskova et al. (2012) kandidatgenet ZNF133, men fandt ingen patogene varianter. Desuden afslørede en tæt kromosom 20 CGH-analyse på kromosom 20 hos 1 ramt individ ikke nogen mikrodeletioner eller duplikationer på 20p12.1-p11.23.