I 1499 bad Perugias cambio-gilde (vekselerer- eller bankfolk) ham om at udsmykke deres audienssal, Sala delle Udienze del Collegio del Cambio. Humanisten Francesco Maturanzio fungerede som hans rådgiver. Dette omfattende projekt, som måske var færdigt i 1500, omfattede maling af hvælvingen, der viste de syv planeter og stjernetegnene (Perugino var ansvarlig for tegningerne og hans elever sandsynligvis for udførelsen), og afbildningen på væggene af to hellige emner: Desuden var der på væggene to hellige begivenheder, nemlig fødsel og forvandling, den evige Fader, kardinaldyderne retfærdighed, besindighed, mådehold og styrke, Cato som symbol på visdom og talrige figurer i naturlig størrelse af klassiske værdige personer, profeter og søskende, der figurerede i programmet. På midtervæggen i salen placerede Perugino sit eget portræt i busteform. Det er sandsynligt, at Raphael, som i sin barndom, omkring 1496, af sine onkler var blevet sat under Peruginos undervisning, havde en hånd med i arbejdet med hvælvingerne.
Perugino blev gjort til en af præsterne i Perugia i 1501. Ved en lejlighed sagde Michelangelo til Perugino lige op i ansigtet, at han var en klods om benet i kunsten (goffo nell arte): Vannucci anlagde uden held sag om ærekrænkelse af hans personlighed. Efter denne ydmygende handling fik han modet til at stå imod og skabte mesterværket Madonnaen og de hellige til Certosa i Pavia, som nu er skilt ad og spredt ud på museer: den eneste del i Certosa er Gud Fader med keruber. En Bebudelse er forsvundet; tre paneler, Jomfruen, der tilbeder Kristusbarnet, Sankt Mikael og Sankt Raphael med Tobias, er blandt skatte i National Gallery i London. Dette blev i 1504-1507 efterfulgt af Annunziata-altertavlen til højalteret i Basilica dell’Annunziata i Firenze, hvor han afløste Filippino Lippi. Værket var en fiasko, idet det blev beskyldt for at mangle innovation. Perugino mistede sine elever, og mod 1506 forlod han endnu en gang og til sidst Firenze og tog til Perugia og derfra i løbet af et år eller to til Rom.
Påve Julius II havde indkaldt Perugino til at male Stanza dell’Incendio del Borgo i Vatikanstaten; men han foretrak snart en yngre konkurrent, Raphael, som var blevet uddannet af Perugino; og Vannucci trak sig fra 1512 tilbage fra Rom til Perugia, efter at have malet loftet med figurer af Gud Fader i forskellige herligheder i fem medaljoner, og efter at have malet fem medaljoner fra 1512. Blandt hans seneste værker, hvoraf mange forfalder til gentagende atelierrutine, er et af de bedste den omfattende altertavle (malet mellem 1512 og 1517) i kirken San Agostino i Perugia, der også nu er spredt.
Peruginos sidste fresker blev malet i kirken Madonna delle Lacrime i Trevi (1521, signeret og dateret), klosteret Sant’Agnese i Perugia og i 1522 til kirken Castello di Fortignano. Begge serier er forsvundet fra deres steder, mens den anden nu befinder sig på Victoria and Albert Museum. Han var stadig på Fontignano i 1523, da han døde af pesten. Som andre pestofre blev han i al hast begravet på en uindviet mark, det præcise sted er nu ukendt.
Vasari er den vigtigste kilde, der angiver, at Perugino var meget lidt religiøs og åbent tvivlede på sjælens udødelighed. Perugino malede i 1494 sit eget portræt, som nu befinder sig på Uffizi-galleriet, og i det indsatte han en skriftrulle med bogstaverne Timete Deum (Frygt Gud: Åbenbaringen 14:7). At en åbenlyst vantro skulle indskrive sig selv med Timete Deum virker mærkeligt. Det pågældende portræt viser et buttet ansigt med små mørke øjne, en kort, men velskåret næse og sensuelle læber; halsen er tyk, håret er busket og kruset, og den generelle fremtoning er imponerende. Det senere portræt i Cambio i Perugia viser det samme ansigt med spor af ekstra år på bagen. Perugino døde med en betydelig formue og efterlod tre sønner.
I 1495 underskrev og daterede han en deposition for det florentinske kloster Santa Chiara (Palazzo Pitti). Hen imod 1496 udførte han et freskomaleri af en korsfæstelse, bestilt i 1493 til Maria Maddalena de’ Pazzi, Firenze (Pazzi-krucifiksionen). Der sættes nu spørgsmålstegn ved hans tilskrivning af billedet af Josefs og Jomfru Marias bryllup (Sposalizio), der nu befinder sig på museet i Caen, og som ubestrideligt i vid udstrækning tjente som original til det endnu mere berømte Sposalizio malet af Rafael i 1504 (Brera, Milano), og det tilskrives Lo Spagna. Et meget finere værk af Perugino var polyptykken af Kristi Himmelfart, malet ca. 1496-98 til kirken S. Pietro i Perugia, (Municipal Museum, Lyon); de andre dele af den samme altertavle er spredt i andre gallerier.
I kapellet for Disciplinati i Città della Pieve findes en tilbedelse af de tre konger, et kvadrat på 6,5 m med omkring tredive figurer i naturlig størrelse; det blev udført med en næppe troværdig hurtighed fra 1. til 25. marts (eller deromkring) i 1505, og må uden tvivl for en stor del være Vannuccis elevers værk. I 1507, hvor mesterens arbejde i årevis havde været i tilbagegang, og hans præstationer generelt var svage, skabte han ikke desto mindre. et af sine bedste billeder, Jomfruen mellem Sankt Hieronymus og Sankt Frans, som nu befinder sig i Palazzo Penna. I kirken S. Onofrio i Firenze findes en meget rost og meget omdiskuteret fresko af den sidste nadver, et omhyggeligt og fade korrekt, men uinspireret værk; det er af nogle kendere blevet tilskrevet Perugino, af andre Raphael; det kan mere sandsynligt være af en anden elev af den umbriske mester.
I blandt hans elever var Raphael, på hvis tidlige værker Peruginos indflydelse er mest mærkbar, Pompeo Cocchi,:61 Eusebio da San Giorgio,:62 Mariano di Eusterio,:63 og Giovanni di Pietro (lo Spagna).