2.5 Noninferioritetsforsøg
Rationalet bag noninferioritetsforsøg er, at for at kunne evaluere en intervention korrekt er det nødvendigt med en sammenligning med en kontrolgruppe for at sætte resultaterne af en interventionsarm i en sammenhæng. For den pågældende medicinske indikation er det imidlertid uetisk at randomisere til placebo på grund af tilgængeligheden af en dokumenteret effektiv behandling. I noninferioritetsforsøg vælges en eksisterende effektiv behandling til at være den “aktive” kontrolgruppe. Af denne grund kaldes noninferioritetsforsøg også for “aktivt kontrollerede forsøg”.
Målet med et noninferioritetsforsøg er anderledes end med et placebokontrolleret forsøg. Det er ikke længere nødvendigt at vise, at interventionen er bedre end kontrollen som i placebokontrollerede forsøg, men i stedet er det ønskeligt at vise, at interventionen er “mindst lige så god som” eller “ikke dårligere end” (dvs. ikke ringere end) den aktive kontrol. Forhåbentlig er interventionen bedre end den aktive kontrol på andre måder (f.eks. billigere, bedre sikkerhedsprofil, bedre livskvalitet, anden resistensprofil eller mere bekvem eller mindre invasiv at administrere, f.eks. fordi den kræver færre piller eller en kortere behandlingstid, hvilket resulterer i bedre overholdelse af behandlingen). F.eks. i forbindelse med behandling af HIV søger forskerne mindre komplicerede eller mindre giftige antiretrovirale regimer, der kan vise samme effektivitet som eksisterende regimer.
Noninferioritet kan ikke påvises med en ikke-signifikant test af overlegenhed. Den traditionelle strategi for et noninferioritetsforsøg er at vælge en noninferioritetsmargin (M), og hvis behandlingsforskellene kan påvises at ligge inden for noninferioritetsmargenen (dvs. <M), kan noninferioritet hævdes. Nulhypotesen og den alternative hypotese er H0: βT,aktiv kontrol ≥M og HA: βT,aktiv kontrol <M, hvor βT,aktiv kontrol er effekten af interventionsbehandlingen (T) i forhold til den aktive kontrol. Standardanalysen består i at konstruere et konfidensinterval for forskellen mellem armene og notere, om hele konfidensintervallet ligger inden for grænserne af noninferioritetsmargenen. Hvis det primære endepunkt f.eks. er binært (f.eks. respons vs. ingen respons), kan der konstrueres et konfidensinterval for forskellen i responsrater (intervention minus den aktive kontrol). Hvis den nedre grænse for konfidensintervallet er større end -M, kan væsentlige forskelle udelukkes med rimelig sikkerhed, og der kan hævdes noninferioritet. I figur 2 repræsenterer konfidensintervallerne A-F potentielle scenarier for resultater af noninferioritetsforsøg. Intervallerne har forskellige centre og bredder. Hvis forsøget er udformet med henblik på at vurdere overlegenhed, resulterer scenarierne A og D i, at nulhypotesen ikke kan afvises (da konfidensintervallet ikke udelukker nul). Hvis forsøget er udformet som et noninferioritetsforsøg, kan nulhypotesen om inferioritet ikke afvises i scenarierne A, B og C, men i scenarierne D, E og F hævdes noninferioritet, da den nedre grænse for intervallet er >-M. Der opstår ofte en vis forvirring i forbindelse med scenarie E, hvor der konkluderes inferioritet på grundlag af et overlegenhedsforsøg, men ikke-inferioritet på grundlag af et ikke-inferioritetsforsøg. Dette tilfælde understreger forskellen mellem statistisk signifikans (dvs. at konfidensintervallet udelukker 0) og klinisk relevans (dvs. at forskellene er mindre end M). Scenario A er et tilfælde, hvor der hverken kan hævdes overlegenhed, underlegenhed eller ikkeunderlegenhed, fordi konfidensintervallet er for bredt. Dette kan skyldes en lille stikprøvestørrelse eller en stor variation.
Noninferioritetsdesign. P1 er effektiviteten af den nye behandling. P2 er kontrolgruppens effektivitet. -M er noninferioritetsmargenen.
Kliniske noninferioritetsforsøg er blevet meget almindelige i den kliniske forskning. Noninferioritetsforsøg kan være “positive”, hvilket resulterer i påstande om noninferioritet, eller “negative”, hvilket resulterer i en manglende mulighed for at fremsætte en påstand om noninferioritet. PROFESS-undersøgelsen var et negativt noninferioritetsforsøg med et endepunkt for tid til hændelse. Forsøget konkluderede, at aspirin plus dipyridamol med forlænget frigivelse ikke var noninferiority i forhold til clopidogrel til forebyggelse af slagtilfælde. Det primære endepunkt var tilbagevendende slagtilfælde, og en noninferioritetsmargen blev fastsat til en forskel på 7,5 % i relativ risiko. 95 % CI for hazard ratio var (0,92, 1,11). Da den øvre grænse for CI’et var større end 1,075, kunne der ikke konkluderes noninferioritet. I et klinisk forsøg, der evaluerede behandlinger af nydiagnosticeret epilepsi, blev det derimod påvist, at Keppra ikke var ringere end Carbatrol. Det primære endepunkt var 6 måneders anfaldsfrihed, og der blev fastsat en noninferioritetsmargen på 15 % forskel.
Den 95 % CI for risikodifferencen var (-7,8 %, 8,2 %), og der blev således konkluderet noninferioritet. (Brodie et al 2007)
To vigtige antagelser i forbindelse med udformningen af noninferioritetsforsøg er konstans og assayfølsomhed.
I noninferioritetsforsøg vælges en aktiv kontrol, fordi den har vist sig at være effektiv (f.eks. overlegen i forhold til placebo) i et historisk forsøg. Konstanthedsantagelsen angiver, at den aktive kontrols effekt i forhold til placebo i det historiske forsøg ville være den samme som effekten i det aktuelle forsøg, hvis der var inkluderet en placebogruppe. Dette er muligvis ikke tilfældet, hvis der var forskelle i forsøgets gennemførelse (f.eks. forskelle i behandlingsadministration, endepunkter eller population) mellem det historiske og det aktuelle forsøg. Denne antagelse kan ikke afprøves i det aktuelle forsøg uden en placebogruppe. Udvikling af resistens er en trussel mod antagelsen om konstans.
For at muliggøre en evaluering af bevarelsen af en del af den aktive kontrols effekt i forhold til placebo bør forsøgsdeltagere, endepunkter og andre vigtige designelementer være magen til dem, der anvendes i de forsøg, der anvendes til at påvise den aktive kontrols effektivitet i forhold til placebo. Man kan så indirekte vurdere antagelsen om konstans ved at sammenligne effektiviteten af den aktive kontrol i noninferioritetsforsøget og det historiske forsøg.
Noninferioritetsforsøg er hensigtsmæssige, når der er tilstrækkelig dokumentation for en defineret effektstørrelse for den aktive kontrol, således at en noninferioritetsmargen kan begrundes. Der bør udarbejdes en omfattende syntese af den dokumentation, der understøtter effektstørrelsen for den aktive kontrol og noninferioritetsmargenen. Af disse grunde er der mange data, der ikke understøtter et noninferiority-design for nogle indikationer.
“Assay sensitivity” er en anden vigtig antagelse i forbindelse med design af noninferiority-forsøg. Antagelsen om testfølsomhed indebærer, at forsøget er udformet på en sådan måde, at det er i stand til at påvise forskelle mellem behandlingsformerne, hvis de rent faktisk findes. Medmindre det instrument, der måler behandlingsresponset, er følsomt nok til at påvise forskelle, vil terapierne vise ensartede responser på grund af instrumentets ufølsomhed, hvilket kan resultere i en fejlagtig konklusion om noninferioritet. De endepunkter, der vælges, hvordan de måles, og forsøgets gennemførelse og integritet kan påvirke forsøgets følsomhed.
Den aktive kontrol i et noninferioritetsforsøg bør vælges med omhu. En myndighedsgodkendelse indebærer ikke nødvendigvis, at en behandling kan anvendes som aktiv kontrol. Den aktive kontrol vil ideelt set have en klinisk effekt, der er: (1) af betydelig størrelse, (2) estimeret med præcision i de relevante omgivelser, hvor noninferioritetsforsøget gennemføres, og (3) fortrinsvis kvantificeret i flere forsøg. Da den aktive kontrols effektstørrelse i forhold til placebo anvendes som rettesnor for valget af noninferioritetsmargenen, skal overlegenhed i forhold til placebo kunne fastslås og måles på pålidelig vis. Det er nødvendigt at sikre, at den aktive kontrol ville være bedre end placebo, hvis der blev anvendt placebo i forsøget.
Der har på det seneste været bekymring over udviklingen af noninferioritetsundersøgelser, hvor der anvendes aktive kontroller, som overtræder konstantitetsantagelsen (dvs. at den aktive kontrols effektivitet har ændret sig over tid), eller som ikke har dokumenteret effekt i forhold til placebo. Forskningshold hævder ofte, at placebokontrollerede forsøg ikke er gennemførlige, fordi: (1) placeboer er uetiske, fordi der findes andre interventioner, (2) patienterne er uvillige til at deltage i placebokontrollerede forsøg, og (3) Institutional Review Boards sætter spørgsmålstegn ved det etiske aspekt af brugen af placeboer i disse situationer.
Når man vælger den aktive kontrol til et noninferioritetsforsøg, skal man overveje, hvordan den aktive kontrols effektivitet blev fastslået (f.eks. ved at vise noninferioritet i forhold til en anden aktiv kontrol vs. ved at vise overlegenhed i forhold til placebo). Hvis den aktive kontrol er blevet påvist som effektiv ved et noninferioritetsforsøg, skal man tage hensyn til risikoen for biocreep. Biocreep er tendensen til, at en lidt ringere behandling (men inden for margenen for noninferioritet), som har vist sig effektiv i et noninferioritetsforsøg, bliver den aktive kontrol i den næste generation af noninferioritetsforsøg. Flere generationer af noninferioritetsforsøg med aktive kontroller, der selv har vist sig at være effektive ved noninferioritetsforsøg, kan i sidste ende føre til, at man påviser noninferioritet for en behandling, der ikke er bedre end placebo. Logisk set er noninferioritet ikke transitivt: hvis A ikke er bedre end B, og B ikke er bedre end C, følger det ikke nødvendigvis, at A ikke er bedre end C. Af disse grunde bør noninferioritetsforsøg generelt vælge de bedste tilgængelige aktive kontroller.
Valget af noninferioritetsmargenen i noninferioritetsforsøg er et komplekst spørgsmål, som har givet anledning til megen diskussion. Generelt foretages valget af noninferioritetsmargenen i forsøgets designfase og anvendes som hjælp til at bestemme stikprøvestørrelsen. Definitionen af noninferioritetsmargenen i noninferioritetsforsøg er kontekstafhængig, og den spiller en direkte rolle for fortolkningen af forsøgsresultaterne. Valget af noninferioritetsmargenen er subjektivt, men struktureret og kræver en kombination af statistisk ræsonnement og klinisk vurdering. Begrebsmæssigt kan man betragte noninferioritetsmargenen som den “maksimale behandlingsforskel, der er klinisk irrelevant” eller den “største effektforskel, som det er acceptabelt at ofre for at opnå fordelene ved interventionen”. Dette begreb kræver ofte interaktioner mellem statistikere og klinikere.
Da et indirekte mål med et noninferioritetsforsøg er at vise, at interventionen er bedre end placebo, skal en del af effekten af aktiv kontrol i forhold til placebo bevares (ofte benævnt “bevarelse af en brøkdel af effekten”). Derfor bør noninferioritetsmargenen vælges således, at den er mindre end effektstørrelsen af den aktive kontrol i forhold til placebo. Forskerne bør gennemgå de historiske data, der viste den aktive kontrols overlegenhed i forhold til placebo, som hjælp til at definere noninferioritetsmargenen. Forskerne skal også tage hensyn til variabiliteten i estimaterne inden for og på tværs af forsøgene. Ideelt set bør noninferioritetsmargenen vælges uafhængigt af undersøgelsens effekt, men der kan opstå praktiske begrænsninger, da valget af noninferioritetsmargenen påvirker undersøgelsens effekt dramatisk.
En strategi til bevarelse af estimatet af effekten er at fastsætte noninferioritetsmargenen til en bestemt procentdel (f.eks. 50 %) af den estimerede aktive kontrol effekt i forhold til placebo. Alternativt kan man anvende “95-95 % konfidensintervalmetoden”. I denne strategi sættes noninferioritetsmargenen til den nedre grænse af 95 % konfidensintervallet for effekten af den aktive kontrol i forhold til placebo. Et dårligt valg af en margin for noninferioritet kan resultere i et mislykket noninferioritetsforsøg. I SPORTIF V-forsøget blev ximelegatran sammenlignet med war-farin (aktiv kontrol) med henblik på forebyggelse af slagtilfælde hos patienter med atrieflimmer. Hændelsesfrekvensen for warfarin var 1,2 %, og noninferioritetsmargenen blev fastsat til 2 % (absolut forskel i hændelsesfrekvenserne) på grundlag af historiske data. Da hændelsesraten i warfarin-armen var lav, kunne der konkluderes noninferioritet, selv om forsøget ikke kunne udelukke en fordobling af hændelsesraten. Af disse grunde bør valget af noninferioritetsmargenen inddrage statistiske overvejelser såvel som overvejelser om klinisk relevans.
Et naturligt spørgsmål er, om en noninferioritetsmargen kan ændres efter forsøgets start. Generelt er der ikke megen bekymring med hensyn til en nedsættelse af noninferioritetsmargenen. En forøgelse af noninferioritetsmargenen kan imidlertid opfattes som manipulation, medmindre den er behørigt begrundet (dvs. baseret på eksterne data, der er uafhængige af forsøget).
Stikprøvestørrelsen afhænger af valget af noninferioritetsmargenen og andre parametre. De krævede stikprøvestørrelser øges med en faldende noninferioritetsmargin. Stratificering kan være en hjælp, da justerede konfidensintervaller generelt er smallere end ujusterede konfidensintervaller. Forskere bør give forsøg med noninferioritetsforsøg power til både en per protokolanalyse og en intent-to-treat-analyse (ITT-analyse) i betragtning af betydningen af begge analyser (beskrevet senere). Forskerne skal også afveje omkostningerne ved type I-fejl (dvs. ukorrekt påstand om noninferioritet) og type II-fejl (dvs. ukorrekt undladelse af at påvise noninferioritet). En metode til at dimensionere et forsøg med noninferioritetsforsøg er at betragte forsøget ud fra et estimationsperspektiv. Strategien går ud på at estimere forskellen mellem behandlingerne med passende præcision (målt ved bredden af et konfidensinterval). Derefter dimensioneres undersøgelsen for at sikre, at bredden af konfidensintervallet for forskellen mellem behandlingerne er acceptabel.
Interimanalyser af noninferioritetsforsøg kan være komplicerede. Der skal generelt overvældende beviser til for at foreslå, at man stopper et forsøg for noninferioritet under interimsanalyser. Der kan heller ikke nødvendigvis være et etisk imperativ til at stoppe et forsøg, der har vist noninferioritet (i modsætning til overlegenhedsundersøgelser, hvor der, hvis der påvises overlegenhed, kan være etiske imperativer til at stoppe undersøgelsen, da randomisering til en ringere arm kan betragtes som uetisk). Desuden kan det, selv hvis der på et foreløbigt tidspunkt påvises noninferioritet, være ønskeligt at fortsætte undersøgelsen for at vurdere, om der kan påvises overlegenhed ved fortsættelse af forsøget. Det er ikke ualmindeligt at afbryde et noninferioritetsforsøg på grund af futilitet (dvs. fordi det ikke er muligt at påvise noninferioritet). Brug af gentagne konfidensintervaller til at kontrollere fejlprocenter med forudsagte intervalplots (Evans et al. 2007a; Li et al. 2009) kan hjælpe dataovervågningsudvalg med at træffe foreløbige beslutninger.
De traditionelle tilgange til udformning og analyser af noninferioritetsforsøg er for nylig blevet kritiseret ved at bemærke, at der ikke skelnes mellem de to forskellige delmål for noninferioritetsforsøg: (1) at påvise, at interventionen ikke er ikke ringere end den aktive kontrol, og (2) at påvise, at interventionen er bedre end placebo under hensyntagen til historisk dokumentation. Udformningen af et noninferioritetsforsøg kan gennemføres ved at planlægge at afprøve to separate hypoteser. Et bestemt forsøg kan kun opfylde et af de to delmål. Hvis det påvises, at interventionen er bedre end placebo, men det ikke lykkes at påvise noninferioritet i forhold til den aktive kontrol, kan det være hensigtsmæssigt at anvende interventionen til patienter, hvor aktiv kontrol er kontraindiceret eller ikke er tilgængelig. Omvendt kan interventionen påvises at være noninferiority i forhold til den aktive kontrol, men ikke overlegen i forhold til placebo. Dette kan forekomme, når effektiviteten af den aktive kontrol er beskeden. For nylig er der blevet hævdet, at det 2. af de to delmål (dvs. påvisning af overlegenhed i forhold til placebo) er det mål, der er af interesse i den lovgivningsmæssige sammenhæng. Industrigrupper har hævdet, at godkendelse af nye behandlingsformer bør baseres på bevis for overlegenhed i forhold til placebo (påvisning af klinisk betydningsfulde fordele) og ikke nødvendigvis på ikkeunderlegenhed i forhold til en aktiv kontrol. Fortalere for dette perspektiv (ofte kaldet “syntesemetoden”) fremfører flere dilemmaer og uoverensstemmelser i forhold til traditionelle tilgange til noninferioritetsforsøg til støtte for deres holdning. For det første kan interventionen se bedre ud end den aktive kontrol, men ikke opfylde betingelsen om bevarelse af effekten. For det andet kan to forsøg med forskellige aktive kontroller have forskellige standarder for succes. For det tredje er det naturlige spørgsmål, der opstår, hvis interventionen viser sig at være bedre end en aktiv kontrol, at den aktive kontrol bør trækkes tilbage fra markedet. Det grundlæggende argument er, at den krævede grad af effektivitet bør være uafhængig af designet (overlegenhed vs. ikke-underlegenhed), og at overlegenhed i forhold til placebo er standarden for myndighedsgodkendelse. Fortalere for syntesemetoden hævder således, at terminologien “noninferioritetsforsøg” er uhensigtsmæssig, da interventionens overlegenhed i forhold til placebo er det egentlige mål.
Et videnskabeligt attraktivt alternativt design er at have et 3-armet forsøg bestående af interventionen, den aktive kontrol og en placebo-arm. Dette design er særlig attraktivt, når effektiviteten af den aktive kontrol har ændret sig, er svingende eller er tvivlsom. Dette design gør det muligt at vurdere noninferioritet og superioritet i forhold til placebo direkte og giver mulighed for validering af noninferioritetsmargenen inden for forsøget. Desværre gennemføres dette design ikke ofte på grund af en bekymring for placeboarmens uetiske karakter i nogle miljøer.
Valget af noninferioritetsmargenen spiller en direkte rolle for fortolkningen af noninferioritetsforsøget i modsætning til den mindste klinisk relevante forskel, som ofte defineres i superioritetsforsøg. Derfor bør begrundelsen for noninferioritetsmargenen skitseres i analyserne. I analysen af noninferioritetsforsøg anvendes også oplysninger uden for det aktuelle forsøg til at udlede effekten af interventionen i forhold til placebo, når der ikke foreligger en direkte sammenligning. Det anbefales derfor, at en sammenligning af responsraten, adhærens osv. for den aktive kontrol i noninferioritetsforsøget sammenlignes med historiske forsøg, der sammenlignede den aktive kontrol med placebo og gav dokumentation for den aktive kontrols effektivitet. Hvis den aktive kontrol viser en anden effektivitet end i tidligere forsøg, kan validiteten af den foruddefinerede noninferioritetsmargen være tvivlsom, og fortolkningen af resultaterne vil være udfordrende.
Den generelle fremgangsmåde ved analysen er at beregne et 2-sidet konfidensinterval (en p-værdi er generelt ikke hensigtsmæssig). Et almindeligt spørgsmål er, om et 1-sidet 0,05-konfidensinterval er acceptabelt i betragtning af den 1-sidede karakter af noninferioritet; 2-sidede konfidensintervaller er dog generelt passende af hensyn til konsistensen mellem signifikanstestning og efterfølgende estimering. Bemærk, at et 1-sidet 95 % konfidensinterval ville sænke evidensniveauet for at drage konklusioner sammenlignet med den accepterede praksis i superioritetsforsøg.
I superioritetsforsøg har en intent-to-treat (ITT)-baseret analyse en tendens til at være konservativ (dvs. der er en tendens til at undervurdere de sande behandlingsforskelle). Som følge heraf betragtes ITT-analyser generelt som de primære analyser i superioritetsforsøg, da dette bidrager til at beskytte type I-fejlprocenten. Da målet med noninferioritetsforsøg er at påvise noninferioritet eller lighed, kan en undervurdering af den sande behandlingsforskel give anledning til en bias i retning af noninferioritet og dermed øge fejlprocenten for “falsk positive” (dvs. at der fejlagtigt hævdes noninferioritet). ITT er således ikke nødvendigvis konservativ i noninferioritetsforsøg. Af disse grunde betragtes en ITT-analyse og en analyse pr. protokol (dvs. en analyse baseret på forsøgsdeltagere, der overholdt protokollen) ofte som fælles primære analyser i noninferioritetsforsøg. Det er vigtigt at foretage begge analyser (og eventuelt yderligere følsomhedsanalyser) for at vurdere forsøgsresultatets robusthed. Per protokol-analyser resulterer ofte i en større effektstørrelse, da ITT ofte udvander estimatet af effekten, men resulterer ofte i bredere konfidensintervaller, da de er baseret på færre forsøgsdeltagere end ITT.
Hvis der gennemføres et noninferioritetsforsøg, og det påvises, at interventionen ikke er bedre end en aktiv kontrol, er det et naturligt spørgsmål, om der kan fremsættes en stærkere påstand om overlegenhed. Med andre ord, hvad er konsekvenserne af at skifte fra et noninferioritetsforsøg til et superioritetsforsøg? Hvis der omvendt gennemføres et forsøg med overlegenhed, og der ikke observeres signifikante forskelle mellem grupperne, er det et naturligt spørgsmål, om der kan konkluderes en svagere påstand om ikkeunderlegenhed. Kan man skifte fra et superioritetsforsøg til et noninferioritetsforsøg?
Generelt anses det for acceptabelt at foretage en evaluering af superioritet efter at have påvist noninferioritet. På grund af det lukkede forsøgsprincip er det ikke nødvendigt at foretage en multiplicitetsjustering. Både intent-to-treat-analyser og per protokol-analyser er vigtige for noninferioritetsanalyserne, men intent-to-treat-analyserne er de vigtigste analyser for evalueringen af overlegenhed. Det er vanskeligere at retfærdiggøre en påstand om noninferioritet, når det ikke er lykkedes at påvise overlegenhed. Der er flere spørgsmål, der skal tages i betragtning. For det første er det vigtigt at overveje, om der på forhånd er blevet specificeret en noninferioritetsmargen. Det kan være vanskeligt at retfærdiggøre, hvis man definerer noninferioritetsgrænsen post hoc, og det kan opfattes som manipulation. Valget af noninferioritetsmargenen skal være uafhængigt af forsøgsdataene (dvs. baseret på eksterne oplysninger), hvilket er vanskeligt at påvise, efter at dataene er blevet indsamlet og afblændet. For det andet: Er kontrolgruppen en passende kontrolgruppe til et noninferioritetsforsøg (har den f.eks. påvist og præcist målt overlegenhed i forhold til placebo)? For det tredje, var kontrolgruppens effektivitet lig den, der blev vist i historiske forsøg i forhold til placebo (konstanthedsantagelse)? For det fjerde bliver analyserne “intent-to-treat” og “per protocol” lige vigtige. For det femte skal forsøgskvaliteten være høj (acceptabel tilslutning og få frafald). For det sjette skal testens følsomhed være acceptabel.
Rapporteringen af noninferioritetsforsøg har været suboptimal i den medicinske litteratur. Greene og medforfattere i Annals of Internal Medicine gennemgik 88 undersøgelser, der påstod noninferioritet, men bemærkede, at 67 % af disse undersøgelser påstod noninferioritet baseret på ikke-signifikante overlegenhedstest. (Greene et al. 2000) Desuden var det kun 23 % af undersøgelserne, der på forhånd specificerede en margin for ikke-underlegenhed. Piaggio og medforfattere offentliggjorde en udvidelse af CONSORT-erklæringen for at skitsere passende rapportering af noninferioritetsforsøg i Journal of the American Medical Association. (Piaggio et al. 2006) En FDA-vejledning om noninferioritetsforsøg er under udarbejdelse.