Propionyl-CoA

Odd Chain Fatty Acid Oxidation for at give Propionyl-CoA, og efterfølgende metabolisme af Propionyl-CoA Carboxylase

Den metaboliske (kataboliske skæbne) af propionyl-CoA afhænger af, hvilket miljø det syntetiseres i. Derfor kan propionyl-CoA i et anaerobt miljø have en anden skæbne end i en aerob organisme. De mange forskellige veje, enten katabolisme ved propionyl-CoA-carboxylase eller methylcitrat-syntase, afhænger også af tilstedeværelsen af forskellige gener.

Reaktion med propionyl-CoA-carboxylaseRediger

I citronsyrecyklusen hos mennesker kan propionyl-CoA, som interagerer med oxaloacetat for at danne methylcitrat, også katalyseres til methylmalonyl-CoA gennem carboxylering af propionyl-CoA-carboxylase (PCC). Methylmalonyl-CoA omdannes senere til succinyl-CoA til videre anvendelse i tricarboxylsyrecyklussen. PCC katalyserer ikke kun carboxyleringen af propionyl-CoA til methylmalonyl-CoA, men virker også på flere forskellige acyl-CoA’er. Dens højeste bindingsaffinitet er dog til propionyl-CoA. Det blev endvidere vist, at propionyl-CoA-transformationen hæmmes ved fravær af flere TCA-markører, f.eks. glutamat. Mekanismen er vist af figuren til venstre.

MekanismeRediger

I pattedyr omdannes propionyl-CoA til (S)-methylmalonyl-CoA af propionyl-CoA-carboxylase, et biotinafhængigt enzym, der også kræver bikarbonat og ATP.

Dette produkt omdannes til (R)-methylmalonyl-CoA af methylmalonyl-CoA-racemase.

(R)-Methylmalonyl-CoA omdannes til succinyl-CoA, et mellemprodukt i tricarboxylsyrecyklussen, af methylmalonyl-CoA mutase, et enzym, der kræver

Chimeric structure of Propionyl-CoA Carboxylase

cobalamin for at katalysere kulstof-kulstofbindingsmigrationen.

Mekanismen for methylmalonyl-CoA mutase begynder med spaltning af bindingen mellem 5′ CH
2- af 5′-deoxyadenosyl og kobolt, som er i sin 3+ oxidationstilstand (III), hvilket producerer et 5′-deoxyadenosylradikal og cobalamin i den reducerede Co(II) oxidationstilstand.

Dernæst abstraherer dette radikal et hydrogenatom fra methylgruppen i methylmalonyl-CoA, hvilket genererer et methylmalonyl-CoA-radikal. Det antages, at dette radikal danner en kulstof-kobolt-binding til coenzymet, som derefter efterfølges af en omlægning af substratets kulstofskelet, hvorved der dannes et succinyl-CoA-radikal. Dette radikal fortsætter derefter med at abstrahere et hydrogen fra det tidligere producerede 5′-deoxyadenosin, hvorved der igen dannes et deoxyadenosylradikal, som angriber coenzymet for at reformere det oprindelige kompleks.

En defekt i methylmalonyl-CoA-mutaseenzymet resulterer i methylmalonsyreuria, en farlig lidelse, der forårsager en sænkning af blodets pH-værdi.

Methylcitratcyklusvej, der viser omdannelsen af propionat til propionyl-CoA til forskellige mellemprodukter i methylcitratcyklusen, hvorved der frigives 4 nettohydrogener. (Enzymer i cirkler, mellemprodukter i firkanter)

MethylcitratcyklusRediger

Propionyl-CoA-akkumulering kan vise sig at være giftig for forskellige organismer. Da der er blevet foreslået forskellige cyklusser med hensyn til, hvordan propionyl-CoA omdannes til pyruvat, er en af de undersøgte mekanismer methylcitratcyklusen. den indledende reaktion er beta-oxidation for at danne propionyl-CoA, som nedbrydes yderligere af cyklusen. Denne vej involverer enzymer, der både er relateret til methylcitratcyklusen og citronsyrecyklusen. Disse bidrager alle til den samlede reaktion for at afgifte bakterierne fra skadeligt propionyl-CoA. Den tilskrives også som en resulterende vej på grund af katabolismen af fedtsyrer i mycobakterier. For at kunne fortsætte, koder prpC-genet for methylcitratsyntase, og hvis det ikke er til stede, vil methylcitratcyklussen ikke finde sted. I stedet foregår katabolismen gennem propionyl-CoA-carboxylase. Denne mekanisme er vist nedenfor til venstre sammen med de deltagende reaktanter, produkter, mellemprodukter og enzymer.

BakteriemetabolismeRediger

Mycobacterium tuberculosis metabolismeRediger

Oxidationen af propionyl-CoA til dannelse af pyruvat er påvirket af nødvendigheden i Mycobacterium tuberculosis. Ophobning af propionyl-CoA kan føre til toksiske virkninger. I Mycobacterium tuberculosis er det blevet foreslået, at metabolismen af propionyl-CoA er involveret i cellevægsbiogenese. Manglende katabolisme ville derfor øge cellens modtagelighed over for forskellige toksiner, især over for makrofagets antimikrobielle mekanismer. En anden hypotese vedrørende propionyl-CoA’s skæbne, i M. tuberculosisis, er, at da propionyl-CoA produceres af beta oddskædet fedtsyre katabolisme, aktiveres methylcitrat cyklusen efterfølgende for at negere enhver potentiel toksicitet, der fungerer som en buffer mekanisme.

Mulig sekventering i R. sphaeroidesRediger

Propionyl-CoA har kan have mange negative og toksiske virkninger på forskellige arter, herunder bakterie. For eksempel kan hæmning af pyruvatdehydrogenase ved en ophobning af propionyl-CoA i Rhodobacter sphaeroides vise sig at være dødbringende. Som det er tilfældet med E. coli, kan en tilstrømning af propionyl-CoA i myobakteriearter desuden resultere i toksicitet, hvis der ikke straks gribes ind. Denne toksicitet er forårsaget af en vej, der involverer de lipider, der danner bakteriernes cellevæg. Ved hjælp af esterificering af langkædede fedtsyrer kan overskydende propionyl-CoA lagres i lipiden triacylglycerol (TAG), hvilket fører til regulering af forhøjede propionyl-CoA-niveauer. En sådan proces med methylforgrening af fedtsyrerne medfører, at de fungerer som dræn for akkumuleret propion

Escherichia coli-metabolismeRediger

I en undersøgelse udført af Luo et al. blev Escherichia coli-stammer udnyttet til at undersøge, hvordan metabolismen af propionyl-CoA potentielt kunne føre til produktion af 3-hydroxypropionsyre (3-HP). Det blev vist, at en mutation i et nøglegen, der er involveret i vejen, succinat-CoA-transferase, førte til en betydelig stigning i 3-HP. Dette er dog stadig et område under udvikling, og oplysningerne om dette emne er begrænsede.

Struktur af 3-hydroxypropionsyre, produktet af bakteriel metabolisme i E. coli.

PlantemetabolismeRediger

Aminosyremetabolisme i planter er blevet betragtet som et kontroversielt emne, på grund af manglen på konkrete beviser for en bestemt vej. Det er dog blevet foreslået, at enzymer relateret til produktion og brug af propionyl-CoA er involveret. I tilknytning hertil er metabolismen af isobutyryl-CoA. Disse to molekyler anses for at være mellemprodukter i valinmetabolismen. Da propionat består i form af propionyl-CoA, blev det opdaget, at propionyl-CoA omdannes til β-hydroxypropionat gennem en peroxisomal enzymatisk β-oxidationsvej. I planten Arabidopsis blev der imidlertid ikke observeret centrale enzymer i omdannelsen af valin til propionyl-CoA. Gennem forskellige eksperimenter udført af Lucas et al. er det blevet foreslået, at propionyl-CoA (og isobutyryl-CoA) i planter gennem peroxisomale enzymer er involveret i metabolismen af mange forskellige substrater (der i øjeblikket evalueres for identitet), og ikke kun valin.

Aspergillus nidulans i svampemedium. Denne svamp blev brugt til at analysere propionyl-CoA-metabolisme og polyketidsyntese.

Svampes metabolismeRediger

Propionyl-CoA-produktion gennem katabolisme af fedtsyrer er også forbundet med thioesterifkation. I en undersøgelse vedrørende Aspergillus nidulans blev det fundet, at ved hæmning af et methylcitrat-syntase-gen, mcsA, i den ovenfor beskrevne vej, blev produktionen af forskellige polyketider også hæmmet. Derfor nedsætter udnyttelsen af propionyl-CoA gennem methylcitratcyklussen dets koncentration, samtidig med at koncentrationen af polyketider efterfølgende øges. Et polyketid er en struktur, der almindeligvis findes i svampe, og som består af acetyl- og malonyl-CoA’er, hvilket giver et produkt med vekslende carbonylgrupper og methylengrupper. Polyketider og polyketidderivater er ofte meget strukturelt komplekse, og flere af dem er meget giftige. Dette har ført til forskning i begrænsning af polyketidtoksicitet for afgrøder i landbruget gennem fytopatogene svampe.

ProteinpropionyleringRediger

Propionyl-CoA er også et substrat til posttranslationel modifikation af proteiner ved at reagere med lysinrester på proteiner, en reaktion, der kaldes proteinpropionylering. På grund af strukturelle ligheder mellem acetyl-CoA og propionyl-CoA menes propionyleringsreaktionen at bruge mange af de samme enzymer, som anvendes til proteinacetylering. Selv om de funktionelle konsekvenser af proteinpropionylering og i øjeblikket ikke er helt forstået, kontrollerer in vitro-propionylering af propionyl-CoA-synthetase-enzynmet dets aktivitet.