MIAMI – Selv om det er sjældent, kan patienter med en eller flere hudkræftformer, der er karakteristiske for dem, der er forbundet med tab af BAP1-tumorsuppressorproteinet, have en forhøjet risiko for mere aggressive uveale melanomer og andre kræftformer såsom nyrekræft og mesotheliom. Derfor kan dermatologer, der genkender læsionerne og det afslørende mønster af denne arvelige mutation i familierne, gøre en stor tjeneste ved at tilskynde til uddannelse, genetisk rådgivning og henvisning af patienter til et nærliggende kræftcenter, ifølge Hensin Tsao, MD, PhD.
“BAP1 er et blandet tumorsyndrom. Disse patienter får melanom og mesotheliom, nyrekræft og okulært melanom,” sagde Dr. Tsao på 2018 Orlando Dermatology Aesthetic and Clinical Conference.
Med venlig hilsen James Dick
Dr. Hensin Tsao
“Og melanom bliver et vindue og en mulighed for at screene og identificere disse andre mutationer. Og som med alle kræftsyndromer ønsker vi at screene tidligere.”
De BAP1-associerede hudlæsioner kan dukke op, når patienterne er relativt unge, selv som teenagere. Melanom- og nyrecellekræft kan også have en tidlig debut, sagde Dr. Tsao, direktør for det genetiske program for melanom ved Massachusetts General Hospital i Boston. Selve hudlæsionen kan være et tegn på en BAP1 germline-mutation. Generelt er de små, kuppelformede – ikke flade som en overfladisk basalcelle – sjældent pigmenterede og fremstår “orangeagtigt gennemskinnelige”. Dr. Tsao tilføjede: “Når du begynder at se dem, vil du genkende dem. Men for at være sikker skal du foretage en biopsi for at vide, hvad der foregår.”
I en patient, som han beskrev, var mønstret af maligniteter i patientens familie et hint om, at hun havde en BAP1-mutation, sagde Dr. Tsao. Forældrene havde melanom, der startede i en alder af 31 år, et pladecellekarcinom i en alder af 35 år og et basalcellekarcinom i en alder af 40 år. “Hun havde ni ‘nevoide melanomer’ i løbet af årene. Nevoide melanomer er sjældne, og med ni i træk ved man, at der er noget mærkeligt i gang.” Dr. Tsao og hans team foretog en række sentinel lymfeknudebiopsier, som udelukkede metastaser. “Det interessante er også, at faderen havde øjenmelanom, hvilket fik os til at tænke på BAP1-mutationer i denne familie.” En søster, der udviklede melanom, og en bror, der også blev diagnosticeret med melanom plus nyrekræft i en alder af 45 år, var yderligere ledetråde til germlinemutationen.
Nu længere ‘fordømte proteiner’
Under normale omstændigheder er BAP1 et tumorsuppressorprotein, der er involveret i en cellulær proces kaldet “ubiquitination”. Ofte tjener ubiquitinering til at identificere proteiner, der er “fordømt” til destruktion af proteasomsystemet. BAP1-proteinet fungerer som et molekylært relæ og fjerner ubiquitin-polypeptidgrupper på proteinet. “I mangel af BAP1 bliver proteinerne ofte hængende længere, fordi de ophober ubiquitin-grupper, eller alternativt ændres proteinets funktion på en eller anden måde af mekanismer, som vi endnu ikke helt forstår,” forklarede Dr. Tsao.
Dr. Hensin Tsao
En BAP1-associeret hudlæsion
Hos en person med en relevant mutation, der ødelægger denne BAP1-funktion, lykkes det ikke at fjerne ubiquitinforbindelserne. “I tilfælde af tab af BAP1-protein kan kræftformerne formere sig. “Alle de familier, der er beskrevet indtil videre, har en skadelig mutation, der dræber dette protein på en eller anden måde,” sagde Dr. Tsao.
Når en hudlæge har mistanke om en BAP1-mutationsassocieret kræft, kan de bestille en BAP1-kernefarvning for at bekræfte diagnosen. Formel dokumentation af en germlinemutation kræver imidlertid genetisk testning af blod-DNA.
En lektion i familiehistorie
Spørg patienterne ikke kun om historien om melanom i deres familie, herunder om nogen nær slægtninge blev diagnosticeret med øjenmelanom, foreslog Dr. Tsao. “Vi havde mulighed for at se på kutane og okulære melanomfamilier. Generelt set er risikoen for at være en BAP1-mutationsbærende familie større, hvis din familie har et okulært melanom sammen med kutant melanom.” Desuden foretog han og hans kolleger en case control-undersøgelse sammen med Ivana K. Kim, MD, ved Massachusetts Eye and Ear Infirmary i Boston, og fandt, at personer med metastatisk okulært melanom var mere tilbøjelige til at have BAP1-mutationer sammenlignet med personer med ikke-metastatisk okulært melanom.
“Frygten er naturligvis, at patienter, der er BAP1-mutationsbærere, kan være disponeret for mere dødelige varianter af uveal melanom.”
Selv om det er vigtigt at tage en familiehistorie, kan nogle patienter ikke være bekendt med mesotheliom. “Så spørg om eventuelle usædvanlige lungekræftformer eller øjenkræftformer,” foreslog Dr. Tsao. “Og hvis det ser ud som om der er en aggregering af sjældne tumorer, så få dem til et nærliggende kræftcenter . Mesotheliom er svært at behandle og en forfærdelig sygdom,” tilføjede han. “Så hvis der er nogen chance for, at du kan mesotheliom tidligt, er det godt.”
Han advarede også mod overfortolkning af patientrapporter om familiemaligniteter, bl.a. fordi lunge- og brystkræft er relativt almindelige. “Nogle gange, når man ser en familie med lunge- eller brystkræft, kan det bare være en tilfældig forbindelse, da disse er ret almindelige i den generelle befolkning.” Med andre ord kan det tage nogle “ret store tal at bevise” at afgøre, om en lungekræft i en familie med melanom er en association ud over tilfældighederne.”
I modsætning hertil “tror jeg, at antallet af nyrekræft blandt BAP1-familier er ude af proportioner med normale befolkningsforventninger,” tilføjede Dr. Tsao.