1930-lukua hallitsi suuri lama, suurin talouskriisi, jonka maa oli koskaan kokenut. Toisin kuin aiemmat talouskriisit, Suuri lama oli pitkäkestoinen ja kosketti lähes kaikkia amerikkalaisen elämän aloja. Ymmärrettävästi Yhdysvaltojen hallitusta ajoi vuosina 1930-1939 tarve lopettaa kriisi ja varmistaa, ettei se enää koskaan toistuisi. Republikaaneilla ja demokraateilla oli kummallakin omat ajatuksensa siitä, miten nämä tavoitteet olisi saavutettava. Maassa oli myös pieniä, äänekkäitä sosialistien, kommunistien, amerikkalaisten fasistien ja natsien kannattajien ryhmiä, jotka kaikki lisäsivät keskustelua. Pelkkä äänten määrä, joka yritti tulla kuulluksi, teki 1930-luvusta dramaattisen vuosikymmenen Yhdysvaltain politiikassa.
Herbert Hooverista tuli presidentti vuonna 1929. 1920-luku oli ollut vaurauden aikaa, ja hän peri talouden, joka oli ulkoisesti vahva. Muutamassa kuukaudessa alkoi kuitenkin ilmaantua säröjä. Lokakuun 29. päivänä 1929 tapahtunut pörssiromahdus käynnisti ketjureaktion. Työttömyys lisääntyi dramaattisesti, hinnat laskivat ja pankit alkoivat lopettaa toimintansa. Aluksi Hoover ja hänen republikaaniset neuvonantajansa uskoivat, että markkinat korjaantuisivat itsestään. Hoover tapasi yritysjohtajia suostutellakseen heitä olemaan lomauttamatta työntekijöitä ja leikkaamatta palkkoja. Hän aloitti korkeammat tullitariffit (tuontitavaroiden verot) suojellakseen amerikkalaisia yrityksiä ulkomaiselta kilpailulta. Mutta vuonna 1932, kun työttömyysaste oli yli 23 prosenttia eikä parannusta näkynyt, Hoover muutti politiikkaansa. Hän otti käyttöön Yhdysvaltain historian suurimman rauhanajan meno-ohjelman. Jälleenrakennusrahoitusyhtiö (Reconstruction Finance Corporation, RFC) antoi yli miljardi dollaria lainojen muodossa yritysten käyttöön. Tämäkään ei kuitenkaan riittänyt pelastamaan taloutta eikä Hooverin presidenttikautta. Franklin D. Roosevelt voitti demokraattien vaalit saman vuoden syksyllä.
Siinä missä republikaanihallitus oli vältellyt talouteen puuttumista, Roosevelt suosi suoria toimia. Yhdysvallat oli useiden vuosien ajan kärsinyt köyhyydestä, kodittomuudesta ja suurista vaikeuksista. Virkaanastujaispuheessaan Roosevelt lupasi amerikkalaisille ”New Dealin”. Ensimmäinen New Deal (joukko vuosina 1933-1935 käynnistettyjä hallitusohjelmia) oli suunnattu työttömyyden, kodittomuuden ja talouden välittömiin ongelmiin. Ensimmäisen sadan päivän aikana hallinto syytti miljardeja dollareita hätäapuohjelmiin ja työpaikkojen luomiseen sekä suunnitelmiin pankki- ja maatalouskriisien ratkaisemiseksi. Toinen New Deal (1935-37) merkitsi käännettä poliittisesti vasemmalle. Toisen vaiheen keskiössä oli vuoden 1935 sosiaaliturvalaki. Ensimmäistä kertaa työttömyysvakuutus, julkinen asuntotuotanto ja sosiaaliturvamaksut olivat käytettävissä niille, jotka eivät kyenneet huolehtimaan itsestään. Toisella kaudellaan Roosevelt kohtasi ongelmia, kun talous jatkoi heikkenemistään. New Deal -politiikkojen ansiosta Yhdysvaltain talous kuitenkin nousi lamasta ja valmistautui tulevaisuuteen. Roosevelt rakensi ammattiyhdistyksistä, naisista, afroamerikkalaisista, etnisistä ryhmistä ja keskiluokasta koalition, joka määritteli uudelleen amerikkalaista politiikkaa ja kesti aina 1960-luvulle asti.
Taloudellisten ja poliittisten muutosten lisäksi 1930-luvulla muuttui myös suhtautuminen kansalaisoikeuksiin. Rasismi oli juurtunut syvälle monille amerikkalaisen elämän alueille, ja Roosevelt halusi ratkaista kasvavan ongelman. Valitettavasti New Dealers -puolueen oli peräännyttävä joistakin kansalaisoikeuslainsäädäntöehdotuksista, jotta heidän hauras poliittinen koalitionsa ei hajoaisi. Yksi sosiaalinen uudistus, joka onnistui, oli kieltolain kumoaminen. Vuoteen 1932 mennessä amerikkalaiset olivat menettäneet halunsa ylläpitää laillista alkoholijuomakieltoa lähinnä siksi, että lakia oli ollut niin vaikea valvoa. Vaikka järjestäytynyt rikollisuus sai vähemmän julkisuutta vuoden 1933 kumoamisen jälkeen, se jatkoi leviämistään muillekin liiketoiminnan aloille kuin alkoholin tuotantoon ja myyntiin, kun lama valtasi maan.
Vuosikymmenen lopulla tärkein kansainvälinen poliittinen kysymys oli sodan alkaminen Euroopassa. Vuonna 1937 Yhdysvalloissa kannatettiin laajalti ”isolationismia”. Mielipidekyselyssä todettiin, että 64 prosenttia amerikkalaisista kannatti pysytellä erossa Euroopan kasvavasta konfliktista. Seuraavina vuosina Hitlerin Saksasta tuli kuitenkin entistä hankalampi, ja suhteet Japaniin kiristyivät. Eristäytymisen kannatus alkoi hiipua. Kun 1930-luku lähestyi loppuaan, Yhdysvallat rakensi laivastoaan ja asevoimiaan ja valmistautui sotaan.