Arcapta Neohaler

KLIININEN FARMAKOLOGIA

VAIKUTUSMEKANISMI

Indakateroli on pitkävaikutteinen beeta2-adrenerginen agonisti.

Inhengitettäessä indakateroli vaikuttaa paikallisesti keuhkoissa keuhkoputkia laajentavana aineena. Vaikka beeta2-reseptorit ovat vallitsevia adrenergisiä reseptoreita keuhkoputkien sileässä lihaksessa ja beeta1-reseptorit ovat vallitsevia reseptoreita sydämessä, myös ihmisen sydämessä on beeta2-adrenergisiä reseptoreita, joita on 10-50 % kaikista adrenergisistä reseptoreista. Näiden reseptorien tarkkaa funktiota ei tunneta, mutta niiden esiintyminen herättää mahdollisuuden, että jopa hyvin selektiivisillä beeta2-adrenergisilla agonisteilla voi olla vaikutuksia sydämeen.

Beta2-adrenoseptoriagonistien, mukaan lukien indakateroli, farmakologiset vaikutukset johtuvat ainakin osittain solunsisäisen adenyylisyklaasin stimulaatiosta, joka on entsyymi, joka katalysoi adenosiinitrifosfaatin (ATP) muuntamisen sykliseksi-3′,5′-adenosiinimonofosfaatiksi (sykliseksi monofosfaatiksi). Lisääntyneet syklisen AMP:n tasot aiheuttavat keuhkoputkien sileän lihaksen rentoutumista. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että indakaterolilla on yli 24-kertainen agonistinen aktiivisuus beeta2-reseptoreihin verrattuna beeta1-reseptoreihin ja 20-kertainen agonistinen aktiivisuus beeta3-reseptoreihin verrattuna. Tämä selektiivisyysprofiili on samanlainen kuin formoterolin. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Farmakodynamiikka

Systeeminen turvallisuus

Inhaloitavien beeta2-adrenergisten agonistien tärkeimmät haittavaikutukset johtuvat systeemisten beeta-adrenergisten reseptorien liiallisesta aktivoitumisesta. Yleisimpiä haittavaikutuksia aikuisilla ovatrunkolihasten vapina ja kouristukset, unettomuus, takykardia, seerumin kaliumpitoisuuden lasku ja plasman glukoosipitoisuuden nousu.

Seerumin kaliumpitoisuuden ja plasman glukoosipitoisuuden muutoksia arvioitiin keuhkoahtaumatautia sairastavilla COPD-potilailla kaksoissokkoutetuissa vaiheen III tutkimuksissa. Yhdistetyissä tiedoissa suositellulla 75 mikrogramman annoksella seerumin kaliumpitoisuudessa ei tapahtunut muutosta seerumin kaliumpitoisuudessa 1 tunnin kuluttua annostelusta viikolla 12 verrattuna lumelääkkeeseen, ja muutos plasman keskimääräisessä glukoosipitoisuudessa oli 0,07 mmol/l.

Elektrofysiologia

ARCAPTA NEOHALERin vaikutusta QT-väliin arvioitiin kaksoissokkoutetussa, lumelääkkeellä ja aktiivisella(moksifloksasiini)aineella kontrolloidussa tutkimuksessa, joka tehtiin 404 terveellä vapaaehtoisella henkilöllä, jotka saivat kerran vuorokaudessa kerran vuorokaudessa useamman kerran kahdessa viikossa annostellun annoksen indakaterolia 150mcg, 300 mcg tai 600 mcg.Korjatun QT-välin (QTcF) saamiseksi käytettiin Friderician sykekorjausmenetelmää. QTcF-intervallien suurin keskimääräinen pidentyminen oli < 5 ms, ja 90 %:n luottamusvälin yläraja oli alle 10 ms kaikissa aikavertailuissa lumelääkkeeseen verrattuna. Näiden tutkimusten aikana ei esiintynyt kliinisesti merkityksellisiä QT-välin pidentymiä. Kliinisesti merkityksellisestä pitoisuuden ja QTc-deltan välisestä suhteesta ei ollut näyttöä arvioiduilla annosalueilla.

ARCAPTA NEOHALER -valmisteen 150 mcg:n ja 300 mcg:n päivittäisen annoksen vaikutusta sydämen sykkeeseen ja rytmiin arvioitiin jatkuvan 24 tunnin EKG-tallennuksen (Holter-monitorointi) avulla osassa 605:tä keuhkoahtaumatautia sairastavaa COPD:tä sairastavaa potilasta, jotka kuuluivat 26 viikkoa kestäneeseen, kaksoissokkoutettuun, plasebokontrolloidun Vaiheen III tutkimukseen. Holter-seuranta suoritettiin kerran lähtötilanteessa ja enintään kolme kertaa 26-viikkoisen hoitojakson aikana (viikoilla 2, 12 ja 26). Keskimääräisen sykkeen vertailu 24 tunnin aikana ei osoittanut nousua lähtötilanteesta. Tuntikohtainen sykeanalyysi oli samankaltainen lumelääkkeeseen verrattuna. Vuorokausivaihtelun malli24 tunnin aikana säilyi ja oli samanlainen kuin lumelääkkeellä. Eteisvärinän nopeudessa, eteisvärinässä vietetyssä ajassa ja myös eteisvärinän maksimikammionopeudessa ei havaittu eroa lumelääkkeeseen verrattuna. Yksittäisten ektooppisten lyöntien, pareittain esiintyvien lyöntien tai sarjojen määrissä ei havaittu selkeitä malleja eri käyntikertojen välillä.Koska yhteenvetotietoja kammioiden ektooppisten lyöntien määristä voi olla vaikea tulkita, analysoitiin erityisiä rytmihäiriöitä edistäviä kriteerejä. Tässä analyysissä kammioperäisten ektooppisten lyöntien esiintymistä lähtötilanteessa verrattiin muutokseen lähtötilanteesta, jolloin muutokselle asetettiin tietyt parametrit, jotka kuvaavat rytmihäiriöitä edistävää vastetta. Niiden potilaiden määrä, joilla oli dokumentoitu pro-arytminen vaste, oli hyvin samankaltainen lumelääkkeeseen verrattuna. Kaiken kaikkiaan indakaterolihoitoa saaneilla potilailla ei ollut kliinisesti merkityksellistä eroa rytmihäiriötapausten kehittymisessä verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin.

Takyfylaksia/toleranssi

Toleranssia inhaloitavien beeta-agonistien vaikutuksille voi esiintyäsäännöllisesti suunnitellulla, kroonisella käytöllä. Kahdessa 12 viikkoa kestäneessä kliinisessä tehokkuustutkimuksessa323 ja 318 keuhkoahtaumatautia sairastavalla aikuispotilaalla ARCAPTA NEOHALERilla viikolla 4 havaittu keuhkojen toiminnan paraneminen (mitattuna pakotetulla uloshengitystilavuudella sekunnissa, FEV1) säilyi johdonmukaisesti molemmissa tutkimuksissa 12 viikon hoitojakson ajan.

Farmakokinetiikka

Asabsorptio

Indakaterolin seerumin huippupitoisuuksien saavuttamisen mediaaniaika oli noin 15 minuuttia kerta-annosten tai toistuvien inhalaatioannosten jälkeen. Systeeminen indakaterolialtistus lisääntyi annoksen kasvaessa (150 mcg – 600 mcg) annokseen suhteutetulla tavalla ja oli suunnilleen annosproportionaalinen annosalueella 75 mcg – 150 mcg. Inhaloidun annoksen jälkeen indakaterolin absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli keskimäärin 43-45 %. Systeeminen altistuminen johtuu keuhko- ja suolistoimeytymisen yhdistelmästä.

Indakaterolin seerumipitoisuudet nousivat toistuvalla kerran päivässä annostelulla. Vakiotila saavutettiin 12-15 päivän kuluessa. Indakaterolin temaattinen kertymissuhde, eli AUC 24 tunnin annosvälin aikana 14. tai 15. päivänä verrattuna 1. päivään, oli välillä 2,9-3,8 kerran päivässä inhaloitavilla annoksilla, jotka olivat välillä 75 mcg-600 mcg.

Jakaantuminen

Venensisäisen infuusion jälkeen indakaterolin jakaantumistilavuus (Vz) oli 2,361 l-2,557 l, mikä viittaa laajaan jakautumiseen. Ihmisen seerumin ja plasman proteiineihin sitoutuminen oli 94,1-95,3 % ja 95,1-96,2 %.

Aineenvaihdunta

Oraalisen radioleimatun indakaterolin antamisen jälkeen ihmisen ADME-tutkimuksessa (imeytyminen, jakaantuminen, aineenvaihdunta, erittyminen) muuttumaton indakateroli oli pääkomponentti seerumissa, ja sen osuus lääkkeeseen liittyvästä AUC:stä oli noin kolmannes 24 tunnin aikana. Hydroksyloitu johdannainen oli merkittävin metaboliitti seerumissa. Indakaterolin fenoliset oglukuronidit ja hydroksyloitu indakateroli olivat muita merkittäviä metaboliitteja. Hydroksyloidun johdannaisen diastereomeeri, indakaterolin N-glukuronidi sekä C- ja N-dealkyloidut tuotteet olivat muita tunnistettuja metaboliitteja.

In vitro -tutkimukset osoittivat, että UGT1A1 oli ainoa UGT-isomuoto, joka metaboloi indakaterolin fenoliseksi Oglukuronidiksi. Hapettavia metaboliitteja havaittiin inkubaatioissa rekombinanttien CYP1A1,CYP2D6 ja CYP3A4 kanssa. CYP3A4:n päätellään olevan vallitseva isoentsyymi, joka vastaa indakaterolin hydroksylaatiosta.

In vitro-tutkimukset osoittivat, että indakateroli on matala affiniteettisubstraatti efflux-pumppu P-gp:lle.

In vitro -tutkimukset osoittivat, että indakaterolilla on vähäpätöinen potentiaali aiheuttaa metabolisia yhteisvaikutuksia lääkkeiden kanssa (sytokromi P450 -entsyymien estämisen tai induktion tai UGT1A1:n induktion kautta) kliinisessä käytännössä saavutetuilla systeemisillä altistustasoilla. In vitro -tutkimukset osoittivat lisäksi, että in vivo indakateroli ei todennäköisesti merkittävästi estä kuljettajaproteiineja, kuten P-gp:tä, MRP2:ta, BCRP:tä, kationisia substraattitransporttereita hOCT1 ja hOCT2 sekä ihmisen monilääke- ja toksiiniekstruusiotransporttereita hMATE1 ja hMATE2K, ja että indakaterolin potentiaali indusoida P-gp:tä tai MRP2:ta on vähäinen.

Eliminoituminen

Kliinisissä tutkimuksissa, joihin sisältyi virtsakeräys, virtsan kautta muuttumattomana erittyvän indakaterolin määrä oli yleensä alle 2 % annoksesta. Indakaterolin munuaispuhdistuma oli keskimäärin 0,46-1,2 l/h. Kun indakaterolin seerumipuhdistumaa verrataan seerumipuhdistumaan, joka on 18,8 l/h-23,3 l/h, on ilmeistä, että munuaispuhdistuman merkitys on vähäinen (noin 2-6 % systeemisestä puhdistumasta) systeemisesti saatavilla olevan indakaterolin eliminaatiossa.

Ihmisellä tehdyssä ADME-tutkimuksessa, jossa indakaterolia annettiin suun kautta, ulosteen kautta tapahtuva erittyminen oli virtsan kautta tapahtuvaan erittymiseen nähden hallitseva. Indakateroli erittyi ihmisen ulosteeseen pääasiassa muuttumattomana peruslääkkeenä (54 % annoksesta) ja vähäisemmässä määrin hydroksyloituneina indakaterolin metaboliitteina (23 % annoksesta). Massatasapaino oli täydellinen, ja ≥ 90 % annoksesta palautui ulosteeseen.

Indakaterolin seerumipitoisuudet laskivat monivaiheisesti keskimääräisen terminaalisen puoliintumisajan vaihdellessa 45,5-126 tuntiin. Tehollinen puoliintumisaika, joka on laskettu indakaterolin kertymisen perusteella, kun indakateroli annosteltiin toistuvasti kerran vuorokaudessa annoksilla, jotka vaihtelivat 75 mcg:n ja 600 mcg:n välillä, vaihteli 40 tunnista 56 tuntiin, mikä on sopusoinnussa sen kanssa, että havaittu aika pysyvään tilaan oli noin 12-15 päivää.

Erityisryhmät

Indakaterolille tehtiin populaatiofarmakokineettinen analyysi, jossa käytettiin tietoja kolmesta kontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta, joihin osallistui1 844 keuhkoahtaumatautia sairastavaa potilasta iältään 40-88 vuotta, jotka saivat hoitoa ARCAPTA NEOHALER -valmisteella.

Populaatioanalyysi osoitti, että annostuksen mukauttaminen iän, sukupuolen ja ruumiinpainon vaikutuksen perusteella systeemiseen altistukseen COPD:tä sairastavilla potilailla ei ole perusteltua, jos he ovat saaneet arcapta-valmistetta sisäänhengitettynä ARCAPTA NEOHALAERin. Populaatiofarmakokineettinen analyysi ei viitannut etnisten alaryhmien välisiin eroihin tässä populaatiossa.

Maksan vajaatoiminta

Potilailla, joilla oli lievä ja keskivaikea maksan vajaatoiminta, ei havaittu merkityksellisiä muutoksia indakaterolin Cmax- tai AUC-arvoissa eikä proteiiniin sitoutuminen eronnut lievästi ja keskivaikeasti maksan vajaatoimintaa sairastaneiden potilaiden ja heidän terveydentilansa välillä. Tutkimuksia vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä ei suoritettu.

Munuaisten vajaatoiminta

Johtuen virtsateiden hyvin vähäisestä osuudesta elimistön kokonaiseliminaatiossa, munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä ei suoritettu tutkimusta.

Lääkeaineiden yhteisvaikutukset

Lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimukset suoritettiin käyttäen voimakkaita ja spesifisiä CYP3A4:n ja P-gp:n estäjiä (esim, ketokonatsoli, erytromysiini,verapamiili ja ritonaviiri).

Verapamiili: Indakaterolin 300 mcg:n (kerta-annos) ja verapamiilin (80 mg t.i.d. 4 vuorokauden ajan) samanaikainen anto osoitti indakaterolin AUC0-24:n 2-kertaistumista ja indakaterolin Cmax:n 1,5-kertaistumista.

Ertromysiini: Indakateroliinin inhalaatiojauheen 300 mcg:n (kerta-annos) ja erytromysiinin (400 mg q.i.d. 7 päivän ajan) samanaikainen anto osoitti 1,4-kertaista indakateroli AUC0-24:n nousua ja 1,2-kertaista indakateroli Cmax:n nousua

Ketokonatsoli: Indakateroliininhalaatiojauheen 300 mcg:n (kerta-annos) ja ketokonatsolin (200 mg b.i.d. 7 päivän ajan) samanaikainen anto aiheutti indakateroli AUC0-24:n 1,9-kertaisen suurenemisen ja indakateroli Cmaxin 1,3-kertaisen suurenemisen

Ritonaviiri: Indakateroli 300 mcg:n (kerta-annos) ja ritonaviirin (300 mg b.i.d. 7,5 päivän ajan) samanaikainen anto johti indakateroli AUC0-24:n 1,7-kertaiseen suurenemiseen, kun taas indakateroli Cmax:iin ei ollut vaikutusta. .

Farmakogenomiikka

Indakaterolin farmakokinetiikkaa tutkittiin prospektiivisesti koehenkilöillä, joilla oli UGT1A1 (TA)7/(TA)7-genotyyppi (matala UGT1A1-ekspressio; kutsutaan myös *28:ksi) ja (TA)6, (TA)6 genotyyppi.Indakaterolin vakaan tilan AUC- ja Cmax-arvot olivat 1,2-kertaiset genotyypillä, mikä viittaa siihen, että UGT1A1-genotyypillä ei ole merkittävää vaikutusta indakaterolialtistukseen.

Kliiniset tutkimukset

Kliiniseen ARCAPTA NEOHALER COPD -kehitysohjelmaan kuului kolme annosmuutostutkimusta ja kuusi varmistustutkimusta (tutkimus 3, 26 viikon saumaton adaptiivinen suunnittelututkimus, johon sisältyi aluksi 2 viikon annosmuutosvaihe; tutkimukset 4, 5 ja 6, 12 viikon tutkimukset; tutkimus 7, 26 viikon tutkimus; ja tutkimus 8, 52 viikon tutkimus).

ANNOSVAIHTOEHTOISET TUTKIMUKSET

KOLME ANNOSVAIHTOEHTOISTA TUTKIMUSTUTKIMUSTA ARCAPTA NEOHALER -valmisteen annosvalinta keuhkoahtaumatautia varten perustuikolmeen annosvaativuustutkimukseen (TUTKIMUS 1, 2 viikon annosvaativuustutkimus astmapopulaatiossa; TUTKIMUS 2, 2 viikon annosvaativuustutkimus keuhkoahtaumatautipopulaatiossa; jaTUTKIMUS 3, 26 viikkoa kestävä, mukautuva, saumattoman rakenteen mukainen 26 viikkoa kestänyt tutkimuskokeilu, joka sisälsi aluksi 2 viikkoa kestäneen antosvaihtelujakson). Vaikka ARCAPTA NEOHALER -valmistetta ei ole tarkoitettu astman hoitoon, annoksen valinta perustui ensisijaisesti astmapotilailla tehdyn annosvaihtelututkimuksen (tutkimus 1) tuloksiin, koska astmapotilaat reagoivat parhaiten beeta-agonistien keuhkoputkia laajentavaan vaikutukseen ja osoittavat todennäköisimmin annosvasteen. Keuhkoahtaumatautipotilailla tehdyt annosmittaukset (tutkimukset 2 ja 3)antoivat tukevaa tietoa.

Astman annosmittaukset

ARCAPTA NEOHALER ei ole tarkoitettu astman hoitoon.

Koe 1 oli 2 viikkoa kestänyt satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, johon osallistui 511 18-vuotiasta ja sitä vanhempaa potilasta, joilla oli jatkuva astma. Kaikkien tutkimukseen osallistuneiden potilaiden edellytettiin käyttävän inhaloitavia kortikosteroideja, heidän pakotetun uloshengitystilavuutensa sekunnissa (FEV1) oli ≥50 % ja ≤ 90 % ennustetusta ja FEV1:n palautuvuus albuterolin jälkeen oli vähintään 12 % ja vähintään 200 ml. Tutkimus 1 sisälsi ARCAPTA NEOHALER -annokset 18,75, 37,5, 75 ja 150 mcg kerran vuorokaudessa, salmeterolia sisältävän aktiivisen kontrolliryhmän ja lumelääkettä. Tutkimus osoitti, että vaikutus FEV1:een potilailla, joita hoidettiin ARCAPTA NEOHALER 18,75 ja 37,5 mcg:n annoksilla, oli pienempi verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin muilla ARCAPTA NEOHALER -annoksilla, erityisesti ensimmäisen annoksen jälkeen. 75 ja 150 mcg:n annosten vaikutus ei eronnut selvästi toisistaan.

Tulokset ARCAPTA NEOHALERin ja lumelääkkeen hoitohaaroista olivat seuraavat. Ensimmäisen annoksen (päivä 1) jälkeen (4 tunnin) FEV1-huippuarvo oli 2,58L plaseboryhmässä, ja hoitoero oli 0,04L (95 % CI -0,01, 0,09)18.75 mcg ARCAPTA NEOHALER -ryhmässä, 0,04L (-0,01, 0,09) 37,5 mcg-ryhmässä, 0,12L (0,07, 0,17) 75 mcg-ryhmässä ja 0,15L (0,10, 0,20)150 mcg-ryhmässä. Päivän 2 läpimitan FEV1-arvo oli 2,45 l lumelääkeryhmässä, ja ARCAPTA NEOHALER -ryhmissä ero oli 0,02 l (95 % CI -0,05, 0,08), 0,08 l (0,01, 0,15), 0,09 l (0,03, 0,16) ja 0,16 l (0,09, 0,22). Päivänä 14 FEV1-huippuarvo (4 tunnin) oli 2,55 l lumelääkeryhmässä, ja hoitoero oli 0,12 l (95 % CI 0,05, 0,20) 18,75 mcg:n ARCAPTA NEOHALER -ryhmässä, 0,14 l (0,06, 0,21) 37,5 mcg:n ryhmässä, 0,23 l (0,15, 0,30) 75 mcg:n ryhmässä ja 0,20 l (0,13, 0,27) 150 mcg:n ryhmässä. Päivän 15 FEV1 (ensisijainen päätetapahtuma) oli 2,42 l lumelääkeryhmässä, ja hoitoero oli 0,09 l (95 % CI 0,00, 0,17), 0,11 l (0,02, 0,19), 0,17 l (0,08, 0,26) ja 0,12 l (0,04, 0,21) ARCAPTA NEOHALER -ryhmissä.

Dose-ranging in COPD

Tutkimus 2 oli kahden viikon satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu rakenne, johon osallistui 552 potilasta, joilla oli kliininen COPD-diagnoosi ja jotka olivat vähintään 40-vuotiaita, joiden tupakointihistoria oli vähintään 10 pakkausvuotta, joiden bronkodilataation jälkeinen FEV1-arvo oli alle 80 % ja vähintään 30 % ennakoidusta normaaliarvosta ja joiden bronkodilataation jälkeinen FEV1:n ja pakotetun vitaalikapasiteetin suhde (FEV1/FVC) oli alle 70 %. Tutkimus 2 sisälsi ARCAPTA NEOHALER -annokset 18,75, 37,5, 75 ja 150 mcg kerran vuorokaudessa, salmeterolia sisältävän aktiivisen kontrolliryhmän ja lumelääkettä. ARCAPTA NEOHALERin ja lumelääkkeen tulokset esitetään kuvassa 1. Tutkimus osoitti, että ARCAPTA NEOHALER 18,75 mcg -annoksella hoidettujen potilaiden vaikutus FEV1-arvoon oli pienempi kuin muilla ARCAPTA NEOHALER -annoksilla hoidettujen potilaiden. Vaikka annos-vastesuhdetta havaittiin päivänä 1, vaikutus ei eronnut selvästi 37,5, 75 ja 150 mcg:n annosten välillä päivään 15 mennessä.

Kuva 1: LS Mean FEV1 time profile curve over 24 hoursafter ARCAPTA NEOHALER Day 1 and Week 2 in Trial 2 (COPD dose ranging)

Trial3:n 2 viikkoa kestäneessä annosvaiheessa annosteltiin 75 mg:n suuruisia ARCAPTA NEOHALER -annoksia, 150, 300 ja 600 mcg kerran vuorokaudessa,lumelääkettä ja kahta aktiivista vertailulääkettä. Vaikka annos-vastesuhdetta havaittiin viikolla 2, vaikutus ei eronnut selvästi ARCAPTANEOHALER-annosten välillä.

Vahvistavat tutkimukset

ARCAPTA NEOHALER COPD -kehitysohjelmaan kuului kuusi vahvistavaa tutkimusta, jotka olivat satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja plasebo- ja aktiivikontrolloidun rakenteen omaavia (tutkimus 3, 26 viikkoa kestänyt nivelvaiheittainen adaptiivinen tutkimus, johon sisältyi aluksi kahden viikon mittainen annoksen vaihteluvaihe; tutkimukset 4, 5 ja 6, 12 viikkoa kestäneet tutkimukset; tutkimus 7, 26 viikkoa kestänyt tutkimus; ja tutkimus 8, 52 viikkoa kestänyt tutkimus). Suunnitelman ensimmäisen 2 viikon mittaisen annosmuutosvaiheen jälkeen tutkimus 3 suoritettiin ARCAPTA NEOHALER -annoksilla 150 mcg ja 300 mcg kerran päivässä, lumelääkkeellä ja aktiivisella vertailuaineella. Tutkimukset 4 ja 5 tehtiin ARCAPTA NEOHALER -annoksella, joka oli 75 mcg kerran päivässä, ja lumelääkkeellä. Tutkimus 6 tehtiin ARCAPTA NEOHALER -annoksella 150 mcg kerran vuorokaudessa ja lumelääkkeellä.Tutkimus 7 tehtiin ARCAPTA NEOHALER -annoksella 150 mcg kerran vuorokaudessa, aktiivisella vertailuaineella ja lumelääkkeellä. Tutkimus 8 tehtiin ARCAPTA NEOHALER -annoksilla 300 mcg ja 600 mcg kerran vuorokaudessa, aktiivisella vertailuaineella ja lumelääkkeellä.

Koska tutkimukset 3, 6, 7 ja 8 tehtiin ARCAPTA NEOHALER -annoksilla, jotka olivat suurempia kuin 75 mcg, tässä jaksossa keskitytään tutkimusten 4 ja 5 tuloksiin, joihin sisältyi ARCAPTA NEOHALER -annos 75 mcg.

Näihin kuuteen tutkimukseen osallistui 5474 potilasta, joilla oli kliininen diagnoosi keuhkoahtaumataudista, jotka olivat 40-vuotiaita tai vanhempia, joilla oli tupakointihistoriaa vähintään 10 pakkausvuotta, joiden bronkodilaattorin jälkeinen FEV1 oli alle 80 % ja vähintään 30 % ennustetusta normaaliarvosta ja joiden FEV1:n ja FVC:n välinen apostobronkodilaattorisuhde FEV1:n ja FVC:n välinen suhde oli alle 70 %.

Tehon arviointi näissä kuudessa keuhkoahtaumatautia koskeneessa tutkimuksessa perustuu FEV1:ään. Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli 24 tunnin kuluttua annoksesta mitattu FEV1 (määritelty kahden FEV1-mittauksen keskiarvona, jotka otettiin 23 tunnin ja 10 minuutin kuluttua ja 23 tunnin ja 45 minuutin kuluttua edellisestä annoksesta) 12 viikon hoidon jälkeen kaikissa kuudessa tutkimuksessa. Muita tehoa kuvaavia muuttujia olivat muut FEV1- ja FVC-aikapisteet, pelastuslääkkeiden käyttö, oireet ja terveyteen liittyvä elämänlaatu, joka mitattiin St. George’s RespiratoryQuestionnaire (SGRQ) -lomakkeella.

Kaikissa kuudessa COPD:tä vahvistavassa tutkimuksessa kaikilla testatuilla ARCAPTA NEOHALER -annoksilla (75 mikrogrammaa, 150 mikrogrammaa, 300 mikrogrammaa ja 600 mikrogrammaa) todettiin merkitsevästi korkeampi vuorokauden mittainen läpilyöntikohtainen 24-tunnin mittainen läpilyöntikohtainen FEV1-arvo kuin lumelääkkeellä, kun aikaa oli kulunut 12 viikkoa. Tulokset tutkimuksista 4 ja 5, joissa verrattiin ARCAPTA NEOHALERia annoksella 75 mcg kerran vuorokaudessa lumelääkkeeseen, esitetään taulukossa 2.

Taulukko 2. Tutkimusten 4 ja 5 tulokset: LS-keskiarvo läpimitan FEV1:n osalta 12 viikon kohdalla

Hoito	Läpimitan FEV1 viikolla 12 (litraa)	Hoitoero LS Keskiarvo (95 % CI)
Koe 4 (N=323)
Indakateroli 75 mcg	1.38	0.12 (0.08, 0.15)
Plasebo	1.26
Koe 5 (N=318)
Indakateroli 75 mcg	1.49	0.14 (0.10, 0.18)
Plasebo	1.35

Lisäksi sarjamittaukset FEV1 ARCAPTA NEOHALERilla hoidetuilla potilailla osoittivat keuhkoputkia laajentavaa hoitovaikutusta ensimmäisen annoksen jälkeen verrattuna lumelääkkeeseen 5 minuuttia annoksen ottamisen jälkeen 0,09 L (tutkimus 4) ja 0,10 L (tutkimus 5). Keskimääräinen huippuparannus lähtötilanteeseen verrattuna ensimmäisen annoksen (päivä 1) jälkeisten 4 tunnin aikana oli 0,19 L (tutkimus 4) ja 0,22 L (tutkimus 5), ja se oli 0,24 L (tutkimus 4) ja 0,27 L (tutkimus 5) 12 viikon kuluttua. Viikolla 4 havaittu keuhkojen toiminnan paraneminen säilyi johdonmukaisesti 12 viikon hoitojakson ajan molemmissa tutkimuksissa. Tutkimuksessa 5 arvioitiin 24 tunnin spirometria 239 potilaan osajoukosta. Katso kuva 2.

Kuva 2 : LS Mean FEV1 time profile curve over 24 hoursat Weekat Week 12 in Trial 5

Kummassakin COPD:n kliinisessä tutkimuksessasekä 75 mcg:n annoksella tehdyssä tutkimuksessa (Trials 4 and 5), ARCAPTANEOHALERilla hoidetut potilaat käyttivät tutkimuksen aikana vähemmän päivittäistä pelastusalbuterolia kuin lumelääkettä saaneet potilaat.

Terveyteen liittyvää elämänlaatua mitattiin St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) -lomakkeella kaikissa kuudessa vahvistetussa COPD:n kliinisessä tutkimuksessa. SGRQ on potilaskohtainen potilaskertomus, jolla mitataan oireita, toimintoja ja niiden vaikutusta jokapäiväiseen elämään.Viikolla 12 näiden tutkimusten yhteenlasketut tiedot osoittivat, että SGRQ:n kokonaispistemäärä parani -3:een vertailulääkkeeseen verrattuna.8, 95 %:n CI:n ollessa (-5,3, -2,3)ARCAPTA NEOHALER 75 mcg -annoksella, -4,6, 95 %:n CI:n ollessa (-5,5, -3,6) 150 mcg -annoksella ja -3,8, 95 %:n CI:n ollessa (-4,9, -2,8) 300 mcg -annoksella. Tämän muutoksen luottamusvälit ovat laajalti päällekkäisiä ilman annosjärjestystä. Yksittäisistä tutkimuksista saadut tulokset vaihtelivat, mutta ne ovat yleisesti ottaen yhteneväisiä pooledatan tulosten kanssa.