Introduction
Sarveiskalvo on monimutkainen rakenne, joka vastaa suurimmasta osasta silmän taittovoimaa, ja koska se on hyvin alttiina, sillä on suojaava rooli, joka toimii fyysisenä esteenä traumoille ja infektioille . Yksi sarveiskalvon tärkeimmistä ominaisuuksista on sen läpinäkyvyys, joka johtuu useista tekijöistä: verisuonten puuttuminen, peittävän epiteelin säännöllisyys ja sileys, solunulkoisten ja solujen ulkopuolisten ainesosien säännöllinen sijoittuminen stroomassa, joka on riippuvainen stroomaelementtien hydratoitumisesta ja aineenvaihdunnasta .
Sarveiskalvolla on yksi elimistön tiheimmistä hermopäätteistä, ja siinä on subepiteliaalinen ja syvempi stroomapleksus, joita molempia syöttää kolmoishermon 1. jako. Tästä syystä bulloisen keratopatian kaltaisiin tautiprosesseihin liittyy kipua, valonarkuutta ja refleksinomaista kyynelehtimistä .
Sarveiskalvon patofysiologia
Normaalin aikuisen ihmisen sarveiskalvon keskimääräinen keskipaksuus on valkoihoisilla ihmisillä noin 550 µm, ja se pysyy vakiona toisesta kuudenteen vuosikymmeneen, mutta vaihtelee vuorokaudenajan ja rodun mukaan .
Sarveiskalvo koostuu viidestä kerroksesta edestä taaksepäin: epiteelistä, Bowmanin kerroksesta, stroomasta, Descemetin kalvosta ja endoteelistä. Strooman koostumus ei ole yhtenäinen; etummainen strooma sisältää enemmän dermataanisulfaattia ja kerataanisulfaattia, jolloin takimmainen strooma turpoaa todennäköisemmin ylimääräisestä vedestä endoteelin toimintahäiriötilanteissa .
Immunohistokemialliset tutkimukset osoittivat tietyn solunulkoisen matriksin komponentin, kuten fibriliini-1:n, joka kuuluu solunulkoisen matriksin proteiinien perheeseen, joka liittyy elastisiin mikrofibrilleihin, ja tenassiini-C:n, joka on glykoproteiini, jolla on suuri merkitys paranemisessa ja jota tavataan takimmaisessa kollageenikerroksessa tai sarveiskalvojen, joilla on bullooinen keratopatia, subepiteliaalisilla fibroottisilla alueilla .
Kasvutekijät ja sytokiinit vaikuttavat solujen proliferaatioon, tulehdukseen, arpeutumiseen ja fibroosiin. Interleukiini-2:n (IL-2), interleukiini-8:n (IL-8), kasvutekijäinsuliinin (IGF-1), transformoivan kasvutekijän (TGF- β) ja luuydintekijä-4:n (BMP-4) kohonneita pitoisuuksia todettiin sarveiskalvoissa, joilla oli bullooinen keratopatia. Kasvutekijöiden ja solunulkoista matriksia hajottavien matriksin metalloproteiinien väliset vuorovaikutukset ovat tärkeitä, ja ne voivat olla sarveiskalvon läpinäkyvyyden menetyksen mekanismi.
Sarveiskalvon läpinäkyvyyttä ylläpitäviä tekijöitä ovat endoteelisolujen natrium/kalium-aktivoitu adenosiinitrifosfataasi) ja endoteelisolujen väliset tiiviit liitokset, jotka rajoittavat nesteen sisäänpääsyä. Poistamalla nestettä stroomasta ja rajoittamalla sen sisäänpääsyä endoteelisolut ylläpitävät kollageenin järjestystä ja säilyttävät sarveiskalvon läpinäkyvyyden. Tiloissa, joissa endoteelisolujen tiheys on puutteellinen, endoteelisolujen välisten tiukkojen liitosten puuttuminen mahdollistaa nesteen lisääntyneen pääsyn stroomaan. Jäljelle jäävillä endoteelisoluilla voi olla korkeampi Na+, K+-ATPaasi-pitoisuus kompensoivana mekanismina nesteen poistumisen lisäämiseksi .
Normaali endoteelisolujen tiheys on lapsilla yli 3500 solua/mm^2 , ja se laskee vähitellen iän myötä noin 2000 soluun/mm^2 iäkkäillä ihmisillä, aikuisilla keskimäärin 2400 soluun/mm^2 . Tämän jälkeen solukato on keskimäärin noin 0,6 prosenttia vuodessa, ja turvotus kehittyy, kun solutiheys laskee alle 700 soluun/mm^2 .
Etiopatogeneesi
Bulloisen keratopatian pääasiallinen syy on kirurgisesta traumasta johtuva endoteelisolujen menetys, erityisesti kaihileikkauksissa kuudennella vuosikymmenellä olevilla potilailla, linssin implantoinnin kanssa tai ilman sitä .
Facoemulsifikaatio-anturiin liittyvä paikallinen lämpötilan nousu voi johtaa lämpövaurioihin sarveiskalvon viereiseen kudokseen. Endoteelin vaurioituminen voi johtua korkeista huuhtelu- tai aspiraationopeuksista, jotka voivat johtaa turbulenttiseen virtaukseen, johon liittyy linssihiukkasia .
Myös leikkauksen aikana käytetyn fakoemulsifikaation kesto on erittäin tärkeä, koska ultraäänienergiaan liittyy vapaiden radikaalien tuottaminen, jotka ovat reaktiivisia lajeja, joilla on yksi tai useampi parittamaton elektroni ulommilla kehillään ja jotka voivat vahingoittaa sarveiskalvotulehdusta oksidatiivisen stressin kautta .
Muita etiologioita ovat endoteelin dystrofiat, kuten Fuchsin dystrofia, etukammion kasvaimet, kuten myksooma, synnynnäiset poikkeavuudet, kuten mikrosarveiskalvo, akuutti ja neovaskulaarinen glaukooma, herpeettinen endoteeliitti tai leikkaukset, jotka voivat johtaa endoteelisolujen häviämiseen, kuten trabekulektomia, silmänsisäisen linssin skleraalinen kiinnitys, etukammion linssi-implantit afakian korjausta ja suurta ametropiaa varten, argonlaserin jälkeen, radiaalinen keratotomia .
Bulloista keratopatiaa voi esiintyä noin 1-2 prosentilla kaihileikkauksen läpikäyneistä potilaista, mikä on noin 2-4 miljoonaa potilasta maailmanlaajuisesti .
Hoitovaihtoehdot
Sarveiskalvoturvotuksen kliinisen hoidon tulisi perustua paikallisesti käytettäviin hypertonisiin aineisiin, kuten natriumkloridiin (5 %), tulehduskipulääkkeisiin, paikallisesti ja/tai systeemisesti käytettäviin antiglaukoomalääkkeisiin, koska kohonnut silmänpaineen nousu voi vaarantaa endoteelisolujen toiminnan, kortikosteroideihin, voiteluaineisiin ja toisinaan potilaiden kokeman kivun vuoksi terapeuttisiin piilolinsseihin oireiden parantamiseksi .
Vuonna 2015 tehdyn tutkimuksen mukaan systeeminen L-kysteiini helpotti sarveiskalvoturvotuksen remissiota, kun sitä annettiin postoperatiivisena aikana potilaille kaihileikkauksen jälkeen, mikä puoltaa sen samanaikaista käyttöä potilaille, joille kehittyy bullooinen keratopatia.
Potilailla, joilla oli pseudofakinen sarveiskalvoturvotus, osoitettiin useiden proinflammatoristen välittäjäaineiden lisääntynyttä ilmentymistä proteiinien tasolla sarveiskalvon epiteelissä. Nämä sytokiinit ja MMP, jotka ovat solunulkoisia proteinaaseja, jotka hajottavat solunulkoisen matriisin proteiineja, osallistuvat patologisiin prosesseihin pseudofakiaalisessa sarveiskalvoturvotuksessa ja vaikuttavat erityisesti Bowmanin kerroksen jatkuvaan hajoamiseen ja sarveiskalvon epiteelin toistuviin eroosioihin.
MMP:llä on keskeinen rooli useissa patologisissa prosesseissa, mukaan lukien verisuonten angiogeneesissä ja haavojen paranemisessa, joissa tapahtuu matriisin hajoamista. MMP:t aktivoituvat ”kysteiinikytkimen” avulla. Kaikki aktivointitavat johtavat Cys73:n dissosioitumiseen sinkkiatomista ja samanaikaiseen aktiivisen keskuksen paljastumiseen.
Perustuen oletukseen, että korkeat L-kysteiinipitoisuudet voivat toimia MMP:iden säätelysubstraattina, olisi suoritettava lisää tutkimuksia systeemisen L-kysteiinin adjuvanttisen roolin selvittämiseksi pseudofaakisissa bulloosissa keratopatioissa .
Konjunktivaaliläppien käyttö on tehokasta, mutta sitä on rajoittanut se, että sen kosmeettista lopputulosta ei voida hyväksyä .
Sarveiskalvonsiirto on edelleen kultainen vakiohoito bulloista keratopatiaa sairastaville potilaille, koska se tarjoaa oireiden lievittämistä ja näön kuntouttamista . Joitakin rajoituksia, kuten näöntarkkuuden palautumista, esiintyy suuren astigmatismin vuoksi, ja vaikka sarveiskalvo on yleisimmin siirretty kudos elimistössä ja sarveiskalvosiirteiden onnistumisprosentti on korkea, on olemassa myös hylkimisriski .
Penetraatiokeratoplastialla tarkoitetaan sarveiskalvon koko paksuuden siirtoa. Perinteisessä takimmaisessa lamellaarisessa keratoplastiassa (LK) ja uudemmissa endoteelikeratoplastiamenetelmissä (EK) siirretään vain sarveiskalvon sisemmät kerrokset, ja näistä menetelmistä on useita muunnelmia, joita ovat syvä lamellaarinen EK, Descemet’s stripping (automatisoitu) EK (DSEK tai DSAEK), Descemet’s membrane EK ja Descemet’s membrane automated EK .
Takaosan lamellaarisen keratoplastian tekniikka vaatii kirurgista taitoa ja haittaa etukammiossa tarvittavia toimenpiteitä, mutta sen etuna on pienempi hylkimisriski ja reseptoripinnan säilyminen. Se on lupaava tekniikka, mutta endoteelisolujen menetys on suurempi kuin läpäisevässä keratoplastiassa .
Kehitysmaissa, joissa on pulaa luovuttajasarveiskalvoista ja sarveiskalvonsiirtoa odottavien potilaiden pitkät jonotuslistat, potilaille on tarjottava oireiden lievittämistä ja mahdollisuuksien mukaan väliaikaista näön paranemista .
Sarveiskalvon kollageenin ristiinkytkentä (CXL) riboflaviinilla ja UVA-säteilyllä on fotokemiallinen prosessi, jonka Seiler ja Spoerl esittivät Dresdenin yliopistossa sarveiskalvon ektaattisten sairauksien, kuten keratokonuksen ja LASIK:n jälkeisten ektaasien, hoitoon .
Sarveiskalvon CXL:ää pidetään uutena välineenä taistelussa sarveiskalvon turvotuksen tilapäiseksi vähentämiseksi potilailla, joilla on bullooinen keratopatia. Sen on todettu parantavan sarveiskalvon läpinäkyvyyttä, sarveiskalvon paksuutta ja silmäkipua leikkauksen jälkeen .
Ehdotettu vaikutusmekanismi on, että riboflaviini absorboi UVA-valoa, mikä johtaa vapaiden happiradikaalien tuotantoon. Nämä erittäin reaktiiviset happiradikaalit aiheuttavat sitten sarveiskalvon strooman kollageenin ristisilloittumista ja vahvistavat sarveiskalvoa .
Eri tutkimukset osoittivat, että sarveiskalvon CXL parantaa merkittävästi sarveiskalvon läpinäkyvyyttä, sarveiskalvon paksuutta ja silmäkipua kuukauden kuluttua leikkauksesta. Tämä oireiden helpottuminen johtui todennäköisesti CXL:n aiheuttamasta strooman tiivistymisestä ja vähentyneestä bullaanien muodostumisesta. Sillä ei kuitenkaan näyttänyt olevan pitkäkestoista vaikutusta kivun vähentämiseen ja sarveiskalvon läpinäkyvyyden säilyttämiseen.
Vuonna 1999 Pires ym. käyttivät menestyksekkäästi lapsivesikalvoa (AM) kivun hallintaan BK-potilailla. He johtivat tuloksensa AM:n stroomaattisessa matriksissa sijaitsevista erilaisista proteaasi-inhibiittoreista, jotka ovat tärkeitä edistämään epiteelin paranemista ja vähentämään stroomaattista haavaumaa ja tulehdusta .
AM helpottaa re-epitelisaatiota tarjoamalla sopivan substraatin ja normaalin tyvikalvon edistämällä epiteelisolujen migraatiota ja adheesiota. AM:n uskotaan myös tuottavan useita epiteelisoluja tukevia kasvutekijöitä. Kun sarveiskalvoa levitetään sarveiskalvolle, keratosyyttiperäisten fibroblastien ja myofibroblastien tiedetään siirtyvän sarveiskalvon stroomasta sarveiskalvon stroomaan. Tämä edistää subepiteliaalista fibroosia ja ankkuroi myös amnionin epiteelilevyn sarveiskalvon pintaan .
Amnioottisen kalvon siirto on tehokas kivun hallitsemisessa potilailla, joilla on pseudofakinen bulloosinen keratopatia, eikä se aiheuta neovaskularisaatiota, mutta se ei ole ensimmäinen hoitovaihtoehto kustannusten ja tarvittavan ajan vuoksi .
Anteriorinen stroomapunktio (ASP) on yksinkertainen ja suosittu toimenpidevaihtoehto pseudofakisen bulloisen keratopatian hoidossa, jonka kustannukset ovat alhaiset ja komplikaatiot harvinaisia .
Immunohistokemialliset tutkimukset ovat osoittaneet solunulkoisen matriksin proteiinien, jotka ovat tärkeitä tyvikalvon epiteelisolujen adheesiolle, kuten fibronektiinin, laminiitin ja IV-tyypin kollageenin lisääntynyttä ilmentymää stroomaalisen pistokohdissa. Näiden tyvikalvokomponenttien eritys lisäisi epiteelin adheesiota alapuolisessa stroomassa, mikä liittyy subepiteelifibroosiin, mikä loisi esteen nesteen tunkeutumiselle subepiteelitilaan ja vähentäisi subepiteelikuplien muodostumista .
Hsu et al. pystyivät kliinisesti korreloimaan kipuoireiden paranemisen eriasteisen subepiteelifibroosin ja epiteelin kiinnittymisen kanssa .
Fototerapeuttinen keratektomia (PTK) voi parantaa kipua vähentämällä sarveiskalvon paksuutta ja tämä auttaisi jäljelle jääviä endoteelisoluja ylläpitämään sarveiskalvon nesteytystä .
Monissa tutkimuksissa raportoitiin PTK:n olevan valinnainen hoidettaessa potilaita, joilla on eri etiologioista johtuva bulloosinen keratopatia; niissä raportoitiin, että bulloosit häviävät ja kipu poistuu suurella osalla potilaista, joita hoidetaan pinnallisella ablaatiolla .
Sarveiskalvon tärkein sensorinen hermopleksus, joka on peräisin kolmoishermon silmähermojakson nasociliaris-haarasta, sijaitsee stroomassa, välittömästi subepiteliaalisella alueella, ja syvemmällä stroomassa on matalamman tiheyden plexus . Tämän hoidon perusteena on näiden hermopleksusten poistaminen, mikä vähentää sarveiskalvon tuntoaistimuksia, ja lisäksi sarveiskalvon arpeutuminen lisää solunulkoisia proteiineja, kuten laminiineja, fibronektiinia, tyypin IV kollageenia ja hemidesmosomeja, jotka edistävät suurempaa adheesiota epiteelin ja strooman välillä .
Syvä PTK näyttää olevan menestyksekkäämpi verrattuna pinnalliseen PTK:hon, koska siihen liittyvä lisääntynyt arpeutuminen voi myös johtaa epiteelin lisääntyneeseen stabiilisuuteen, ja syvällä ablaatiolla on parempi vaikutus kivun vähentämiseen sarveiskalvon hermopleksin ablaatiolla .
Samoja perusteluja kuin PTK:ssa käytetään myös automaattisessa lamellaarisessa keratektomiassa, mutta tässä tapauksessa sarveiskalvokudoksen poistoon käytetään perinteistä mikrokeratomia. Toimenpide on nopea, mikä voi olla tärkeä tekijä joillakin iäkkäillä potilailla, joilla on vaikeuksia tehdä pidempiä leikkauksia, kun he ovat selinmakuulla .